9005-65-6 / 吐溫80的一點(diǎn)事

一說(shuō)到吐溫80，行業(yè)內(nèi)的小伙伴們都十分熟悉，也都知道作為表面活性劑的一種，它在生物制劑的處方里十分常見(jiàn)。這樣一個(gè)十分“有故事”的chemical，就來(lái)簡(jiǎn)單說(shuō)道說(shuō)道吧！

“聚山梨酯80（Polysorbate80，PS80），又稱吐溫80，，非離子型表面活性劑。對(duì)電解質(zhì)有顯著的抵抗力，親水性強(qiáng)，廣泛應(yīng)用于液體、半固體、固體制劑中……”這是動(dòng)動(dòng)指頭就能查到的基本信息，但對(duì)于生物制藥的許多小伙伴們來(lái)講，它到底是是如何發(fā)揮作用的，可能并不是十分清楚。

首先，還得回到蛋白質(zhì)的性質(zhì)上。蛋白質(zhì)是由20多種氨基酸組成的大分子，這些氨基酸相互連接成為多聚體后（羧基和氨基縮合形成肽鍵），鏈上出現(xiàn)大量的R基（理解為氨基酸殘基），氨基酸殘基有親水基團(tuán)有疏水基團(tuán)，帶有不同電荷，所以蛋白質(zhì)可以呈現(xiàn)出親水性也可以呈現(xiàn)出疏水性，可以帶正電荷也可以帶負(fù)電荷。在水溶液中，對(duì)于蛋白分子而言，親水基團(tuán)會(huì)在表面與水分子結(jié)合，形成“水化層”，而疏水基團(tuán)則盡可能的遠(yuǎn)離水分子，被包裹在內(nèi)核部分，從而使得分子和分子之間“保持距離”，不聚集（如圖所示），這是一種平衡狀態(tài)。

同時(shí)，蛋白質(zhì)作為兩性電解質(zhì)在非等電狀態(tài)下，分子表面帶同種電荷可形成雙電層，使得分子之間相互排斥，不聚集，（如圖所示），這是另外一種平衡狀態(tài)。

雙電層

維持蛋白這兩種狀態(tài)，是由溶液中的多種作用力（如氫鍵，二硫鍵，疏水，靜電,范德華等等）相互平衡的結(jié)果。當(dāng)有作用力出現(xiàn)或改變時(shí)，比如常見(jiàn)的攪拌，振蕩，凍融，溫度，離子強(qiáng)度等改變，會(huì)破壞既有的平衡狀態(tài)，平衡一打破，水化層或者雙電層“破裂”，改變水分子水合能力（電荷強(qiáng)度變化），釋放疏水基團(tuán)，一方面產(chǎn)生各種界面吸附導(dǎo)致聚集，另一方面相互之間聚集，最終產(chǎn)生沉淀。

這時(shí)候吐溫80這類非離子型表面活性劑存在的話，就會(huì)引入“競(jìng)爭(zhēng)吸附”的概念。表面活性劑是一類雙親性分子，它包含親水的極性部分和疏水的非極性部分，極性部分可以和水分子結(jié)合，也可以和蛋白分子的極性部分結(jié)合。表面活性劑穩(wěn)定蛋白分子有兩條重要途徑（1）表面活性劑優(yōu)先在界面吸附，由此阻礙蛋白吸附；（2）在溶液中與蛋白分子結(jié)合，阻礙蛋白分子相互接近或者與界面作用，抑制聚合來(lái)穩(wěn)定蛋白分子。可以理解它的存在就是在“維穩(wěn)”水化層吧！

優(yōu)先界面吸附阻止蛋白吸附

結(jié)合蛋白阻止靠近/抑制界面作用

同時(shí)，作為非離子型表面活性劑，在溶液中不是離子狀態(tài)，發(fā)揮作用的同時(shí)不易受其他類分子的影響，穩(wěn)定性特別好，“耐用”！哈哈，這么“好用”的東西，想想在今年的藥典修訂之前，大家面臨中美雙報(bào)的項(xiàng)目，在選取吐溫80做注射劑時(shí)，總是”有點(diǎn)頭疼“（哈哈，應(yīng)該不少人頭發(fā)沒(méi)少抓，腦子沒(méi)少動(dòng)吧，政策性的東西不做評(píng)論了），現(xiàn)在新的標(biāo)準(zhǔn)出了，有沒(méi)有輕松一點(diǎn)！

當(dāng)然，物極必反，凡事都講個(gè)“度”。一方面，超過(guò)其臨界膠束濃度后，會(huì)引發(fā)蛋白變性，甚至某些嬌弱的蛋白連較低濃度都承受不起，case by case啦，還是要根據(jù)具體蛋白說(shuō)話！另一方面，吐溫80可能潛在的溶血風(fēng)險(xiǎn)，必須必須控制其用量。所以，科學(xué)也講究為人處世的道理：“取之有道，用之有度”。