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吐溫80又名聚山梨酯80，化學(xué)名為聚氧乙烯20 山梨醇酐單油酸酯，為淡黃色至橙黃色的粘稠液體，屬于親水型非離子表面活性劑，為藥物制劑中常用的輔料之一。由于其結(jié)構(gòu)中具有較長的碳鏈結(jié)構(gòu)，對親脂性藥物有較好的助溶作用，在制備難溶性藥物制劑時，常用作助溶劑、乳化劑和穩(wěn)定劑等。過去人們認(rèn)為吐溫80 在制劑中只起到賦形劑的作用，近來研究發(fā)現(xiàn)吐溫80 具有多種生物學(xué)和藥理學(xué)活性，包括抗腫瘤活性。有研究者以吐溫80 等將一些難溶性藥物制成納米微粒，以便能通過血腦屏障治療一些腦部腫瘤。這可能造成腦內(nèi)吐溫80 暴露增加而導(dǎo)致毒性，研究發(fā)現(xiàn)，采用吐溫80 的納米微粒藥物可能不會增加動物毒性。但對人體局部暴露量增加帶來的后果尚需要進(jìn)一步研究，隨著分析手段的進(jìn)步和新技術(shù)的應(yīng)用，吐溫80 人體毒性的研究和監(jiān)控將會更加深入和精確。
臨床上靜脈注射含吐溫80 的注射液，如依托泊苷注射液和多西紫杉醇注射液，常發(fā)生急性超敏反應(yīng)，特別是多西紫杉醇注射液，早期的發(fā)生幾率為5 %～ 40 % (嚴(yán)重的即美國國立癌癥研究所制定的過敏標(biāo)準(zhǔn)的二類以上，為少數(shù))，通過手術(shù)前給予糖皮質(zhì)激素及抗組胺藥能使之得到有效改善。推測與其在體內(nèi)水解釋放出的油酸有關(guān)。研究表明：油酸能促進(jìn)犬體內(nèi)組胺釋放，發(fā)生急性超敏反應(yīng)。國內(nèi)也對含有吐溫80 的中藥注射劑對犬導(dǎo)致過敏進(jìn)行了研究。
美國科學(xué)家通過對紫杉醇類抗腫瘤藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的影響研究發(fā)現(xiàn)，吐溫80 可能會造成囊狀細(xì)胞的退化，從而引起外周神經(jīng)毒性，引起此不良反應(yīng)的原因可能是吐溫80 中多元醇化合物與環(huán)氧乙烷反應(yīng)產(chǎn)生的聚乙烯類物質(zhì)。
P-糖蛋白在藥物主動轉(zhuǎn)運過程中起到重要作用，吐溫80 能在血液及體液中形成巨大膠束將蛋白分子包裹或嵌合其中，抑制P-糖蛋白參與生物膜界面的藥物轉(zhuǎn)運過程。
吐溫80 在模型動物身上顯示出一定的抗腫瘤活性，這可能與油酸的釋放有關(guān)。研究資料顯示，油酸能抑制體內(nèi)過氧化物的產(chǎn)生，干擾腫瘤細(xì)胞的生長。
瑞士等國醫(yī)務(wù)工作者曾經(jīng)報道28 例由于快速靜脈滴注安碘酮而出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸等急性肝損傷，其中有1 例在發(fā)生肝損傷后，由于病情需要，口服不含有吐溫80 的安碘酮片未見損害，因此推測由于吐溫80 造成。國內(nèi)研究也表明：對犬采用3 種不同的給藥方案分別給予土溫80，第1 組，肌肉注射40mg · kg-1，每月給藥1 次，連續(xù)給藥6 個月；第2 組，肌肉注射5mg ·kg-1，每3天1 次，共3 次；第3 組，連續(xù)輸注52 mg · kg-1 ·hr-1，連續(xù)3 天。第1 組犬出現(xiàn)面部膨脹，全身充血，攝水增多。但從第3 次給藥開始，以上觀察結(jié)果的發(fā)生率與頻率明顯降低。1 只犬在單次給藥后，出現(xiàn)嘔吐、斜躺以及直腸出血而被殺死。顯微鏡檢查發(fā)現(xiàn)胃腸道充血、炎癥、出血和壞死。第2 、3 組動物出現(xiàn)的臨床指征與第1 組相似。第3組的動物也出現(xiàn)了明顯的貧血和白細(xì)胞增多。臨床化學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)AST 、膽紅素顯著升高，BUN 和肌酐輕微升高，血清鉀明顯降低。
大體觀察和顯微檢查發(fā)現(xiàn)肝臟、腎臟、肺臟和皮膚發(fā)生與土溫80 相關(guān)的改變。肝臟改變包括肝細(xì)胞空泡化、竇狀隙出現(xiàn)嗜酸性物，嗜酸性小體，膽管綠/棕色染，肝細(xì)胞壞死，腎曲小管上皮細(xì)胞空泡化；肺部水腫，壞死，急性炎癥；皮膚充血、水腫、壞死，炎癥。瑞典報道1 例使用吐溫80 的氣霧劑，產(chǎn)生接觸性變態(tài)反應(yīng)的病例，認(rèn)為吐溫80 對病人的肺部造成了不良影響。
各國藥典對吐溫80 的控制有所不同，《中國藥典》(CP)和《美國藥典》(USP)基本一致。各國藥典對羥值、皂化值、酸值、重金屬、熾灼殘渣、水分、粘度、密度等指標(biāo)規(guī)定無大的差別。但總體而言，《歐洲藥典》(EP) 和《英國藥典》(BP的控制標(biāo)準(zhǔn)較CP 、USP 、《日本藥局方》(JP)更為嚴(yán)格，主要體現(xiàn)在以下幾方面：
1）雜質(zhì)的控制 BP 對二氧六環(huán)和環(huán)氧乙烷進(jìn)行了嚴(yán)格控制，EP 還較BP 增加了2-氯乙醇、乙二醇、二甘醇的控制，這5 種雜質(zhì)均為吐溫80 合成中使用的環(huán)氧乙烷的副產(chǎn)物，很可能殘留于終產(chǎn)品中，且上述雜質(zhì)具有一定的毒性。EP 采用頂空-氣相色譜法對這5 種雜質(zhì)的控制可以更好地保證產(chǎn)品的安全性。
2）過氧化值的控制 BP 和EP 對過氧化值進(jìn)行了控制，不得過10.0 。過氧化值代表了吐溫80中脂肪酸殘基的氧化程度，該值過高表示產(chǎn)品氧化較為嚴(yán)重。過氧化值過高可能會影響制劑的穩(wěn)定性，因此需要對過氧化值嚴(yán)格控制。
3）脂肪酸含量的控制 CP 、USP 、JP 均未對脂肪酸(包括油酸)的含量進(jìn)行控制，EP 對油酸含量進(jìn)行了規(guī)定，BP 則更為具體，對主要脂肪酸油酸規(guī)定58.0 %～ 85.0 %，對其他可能含有的脂肪酸也進(jìn)行了限制，包括肉豆蔻酸、棕櫚酸、棕櫚油酸、硬脂酸、亞油酸、亞麻酸，這幾種脂肪酸是合成所用的油酸中所可能混有的雜質(zhì)。國外高純度的吐溫80 合成所采用的油酸一般需要控制其他脂肪酸的含量，從而保證吐溫80 的純度。BP 對脂肪酸的控制在各國藥典中最為嚴(yán)格。
4）靜脈制劑的生產(chǎn)控制 各國藥典中，只有EP 明確規(guī)定了如果直接用于靜脈制劑的生產(chǎn)(不再有其他去除熱原步驟)，應(yīng)檢查熱原。方法為：劑量按家兔體重每1kg 注射5mL (用生理氯化鈉溶液配成2mg ·mL-1濃度)，應(yīng)符合規(guī)定。
1）滴定法 利用簡單的滴定法即可對吐溫80進(jìn)行定量分析，如：間苯二酸-葡萄糖沉淀法，硫氰酸鈷銨滴定法，磷鉬酸鋇沉淀法等。
2）HPLC -E LSD 法 運用C18 柱，采用甲醇-水為流動相進(jìn)行梯度洗脫，將制劑中的吐溫80 快速推成一個峰，利用ELSD 檢測器進(jìn)行定量，獲得理想效果。
3）HPLC -MS 法 美國學(xué)者利用HPLCESI/MS 法對臨床上使用多西紫杉醇的病人一次性測定其血中多西紫杉醇濃度劑輔料吐溫80 的濃度，用以提供臨床使用安全性監(jiān)測數(shù)據(jù)。該文章作者采用乙腈-氯仿(1 ∶4)進(jìn)行溶液萃取，運用粒徑3.5μm 的ODS 柱，并采用甲醇-水(9 ∶1)作為流動相。
[1] 吐溫80的安全性研究進(jìn)展
[2] 藥用輔料吐溫80 的藥理、藥動學(xué)及分析方法研究進(jìn)展