90259-27-1 / 2-氟-6-甲氧基苯甲酸的合成

簡介

2-氟-6-甲氧基苯甲酸是重要的醫藥中間體，如作為苯并吡咯酮類藥物合成的原料 ，該類藥物可用于腫瘤和艾滋病病毒(HIV )的抑制劑。還可以作為咪唑吡啶類藥物合成的原料，該類藥物具有抗牛病毒性腹瀉病毒(BYDV )和抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性。

2-氟-6-甲氧基苯甲酸合成工藝的報道很少，用 3-甲氧基氟苯在-75 ℃下，PMDTA中與丁基鋰的正己烷和四氫呋喃溶液反應，2 h 后，在-75 ℃下將反應液倒入過量的碎干冰中，該法需要在低溫下反應，可操作性低。

本研究設計以下路線：以 2,6-二氟苯甲腈為原料，經過甲氧基化制備2-氟-6-甲氧基苯甲腈，然后經堿性水解得 2-氟-6-甲氧基苯甲酸。

原理

采用甲醇鈉 (NaOMe)進行甲氧基取代氟，該反應條件溫和，反應速率快、通過控制甲醇鈉的用量控制副反應的發生；然后在堿性條件下通過腈基的水解反應得到羧酸鹽，最后酸化析 出羧酸得到 目標產物。反應方程式如下圖：

圖1 2-氟-6-甲氧基苯甲酸合成路線圖

制備

2-氟-6-甲氧基苯甲腈的合成

將2,6-二氟苯甲腈(43 g，0.31mol)和 乙腈 (150m L )加至500 m L四頸瓶中，在 20 ℃攪拌下滴加質量分數 21％甲醇鈉的甲醇溶液 (16.1 g，0.3 mo1)，滴加過程通過G C (30 m 毛細管色譜柱，SE-30 固定相，FID檢測器)進行中控，取樣分析時停止滴加甲醇鈉的甲醇溶液，待出現副產物2,6-二甲氧基苯甲腈時停止反應。反應結束后，將反應液倒入水中，析出白色固體，過濾，濾餅用適量水洗滌，干燥后得白色固體 2-氟-6-甲氧基苯甲腈 40 g，收率為 85.4％。

2-氟-6-甲氧基苯甲酸的合成

將2-氟-6-甲氧基苯甲腈 (40 g，0.26mol)和質量分數10％的氫氧化鈉溶液 (120 m L )加至 500 m L四頸瓶中。攪拌下升溫至回流1.5 h，G C 中控顯示反應完全后冷卻至室溫，反應液用活性炭脫色，用甲苯(20 m Lx2)洗滌，水層加質量分數10％的鹽酸調至酸性 pH <5(約150 m L)，析出白色固體，過濾，濾餅用水洗滌，干燥后得2-氟-6-甲氧基苯甲酸 (35 g ，0.206mol)，收率 79.2％。

結果與討論

2-氟-6-甲氧基苯甲腈的合成

甲氧基化反應中，甲醇鈉的甲氧基取代苯環上的氟。甲醇鈉與2,6-二氟苯甲腈的摩爾比為 0.95：1.00 時，2-氟-6-甲氧基苯甲腈的收率最高，達85.4％。隨著甲醇鈉量增多，2，6-二甲氧基苯甲腈的含量增多，目標產物含量降低，因此必須嚴格控制甲醇鈉的用量，以阻止副反應的發生。

2-氟-6-甲氧基苯甲酸的合成

水解反應時間對收率的影響

當水解反應時間達到1.5 h 以上時收率最高，達 79.2％，因此采用反應時間為1.5 h為較佳條件。

pH對收率的影響

2-氟-6-甲氧基苯甲酸在酸性條件下析出時需要一定的酸性條件，鹽酸用量少，產品析出不完全，產率低；鹽酸過量會形成大量酸液造成環境污染和資源浪費。增加生產成本。因此，實驗通過 pH 對 2-氟-6-甲氧基苯甲酸的收率的影響進行研究。用鹽酸調至酸性時，pH <5 時即可，達 79.2％。從成本和環保考慮，采用 pH 略小于5 為酸化的較佳條件。

結論

2,6-二氟苯甲腈經甲氧基化、堿性水解、酸化得到目標產物 2-氟-6-甲氧基苯甲酸。甲氧基化反應條件：甲醇鈉與 2,6-二氟苯甲腈的摩爾比為 0.95：1.00，收率 85.4％；水解反應條件：反應時間> 1.5 h，鹽酸酸化 pH <5，收率 79.2％；目標產品總收率 67.6％。該方法收率較高，簡單可行，具備工業化條件。

參考文獻

[1]黃斌，付桂云，潘立峰，等．2.6-二氟苯甲酸的合成研究[J]．江西化．2003(4)：107- 108．

[2]唐磊，黃山，余潛．加替沙星合成方法的改進[J]．中國藥物化學雜志，2004，14(5)：30 1-302．