90843-31-5 / 5-乙?；?2，3-二氫苯并[B]呋喃的制備

背景及概述

苯并呋喃衍生物及其類似物廣泛存在于天然產物中。很多含有苯并呋喃結構的化合物具有抗 HIV、抗腫瘤、抗真菌和延緩心血管老化的活性。苯并呋喃衍生物也是一些天然產物和醫藥分子的重要骨架和合成砌塊。苯并呋喃衍生物在防治阿爾茨海默病、骨質疏松癥、心律失常、帕金森病以及腫瘤等方面可能會發揮重要作用。5-乙?；?2，3-二氫苯并呋喃是一種白色粉末狀結晶，是合成抗炎鎮痛藥2，3-二氫苯并呋喃-2-羧酸類的有機中間體[1，2]。2，3-二氫苯并呋喃的衍生物有很多，其中5-羥基苯并呋喃類化合物具有抗氧化作用、抗病毒作用、抗炎作用、抗癌作用、抗心率失常作用等多種生物活性[3]，5-氟-2，3-二氫苯并呋喃是一類5-HT1A受體拮抗劑的合成中間體。

制備

5-乙?；?2，3-二氫苯并呋喃的合成方法很多，合成中間體的方法按反應所選用的原料及條件的不同而不同，如合成中間體2，3-二氫苯并呋喃的路線就有很多可供選擇:1)以1-(2-碘苯乙氧基)-2-碘苯為原料，與Grignard試劑i-PrMgCl在催化劑作用下環合反應得到2，3-二氫苯并呋喃;2)以2-(2-溴苯基)乙醇為原料，在催化劑醋酸鈀作用下環合而得;3)以鄰溴苯乙酸為原料合成2，3-二氫苯并呋喃。本文以鄰溴苯酚為原料，水作溶劑，在相轉移催化劑芐基三丁基氯化銨作用下與1，2-二氯乙烷、氫氧化鈉、亞硫酸氫鈉加熱回流發生烷基化反應，再在無水四氫呋喃溶劑中與1，2-二溴乙烷、鎂反應即可獲得2，3-二氫苯并呋喃，此種方法步驟簡單，時間短，合成后處理過程簡單，收率達76.6%，有良好的應用前景[1]。反應路線如下:

圖1 5-乙?；?2，3-二氫苯并[B]呋喃的合成路線圖

實驗操作：

中間體2-(2-氯乙氧基)-1-溴苯(1)的合成

在裝有溫度計和回流冷凝管(帶有無水氯化鈣干燥管)的1000mL三口燒瓶中放入鄰溴苯酚62.3g(0.36mol)，水420mL，1，2-二氯乙烷420mL，亞硫酸氫鈉2g(0.018mol)，氫氧化鈉43.2g(1.08mol)，相轉移催化劑芐基三丁基氯化銨10.5g(0.036mol)，攪拌，油浴加熱至70℃，反應3h。以鄰溴苯酚為原料(S)與反應混合液(R)點板:展開劑[v(乙酸乙酯)∶v(石油醚)=1∶6]，在254nm紫外光下測得RfR=0.69，RfS=0.61，反應完全。待冷卻后，用2mol/L鹽酸調pH為2~3，倒入分液漏斗中，分出有機層，有機層用水洗(100mL×2)，無水硫酸鈉干燥，旋轉蒸發溶劑得油狀液體85.2g。

中間體2，3-二氫苯并呋喃(2)的合成

在氮氣保護下，向裝有恒壓滴液漏斗和回流冷凝管(帶有無水氯化鈣干燥管)的500mL三口燒瓶中快速加入鎂粉7.2g(0.3mol)，無水四氫呋喃50mL，攪拌，冰浴下緩慢滴加2-(2-氯乙氧基)-1-溴苯27.1g(0.2mol)、無水四氫呋喃200mL和二溴乙烷3.6g(1.7mL)的混合液，控制溫度在20℃以下，滴完后加熱回流3h。以2-(2-氯乙氧基)-1-溴苯為原料(S)與反應混合液(R)點板:展開劑[v(乙酸乙酯)∶v(石油醚)=1∶6]，紫外光下測得RfR=0.57，RfS=0.65，反應完全。待冷卻后，滴加2mol/L鹽酸使鎂條消失，倒入分液漏斗中，分出有機層，分別用2mol/L氫氧化鈉溶液(20mL×2)和水洗(20mL×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋轉蒸發溶劑，得紅色油狀液體18.4g，收率76.6%。

目標產物5-乙酰基-2，3-二氫苯并呋喃(3)的合成

快速將三氯化鋁10g(0.75mol)，二氯甲烷80mL，乙酰氯7g(0.089mol)加入裝有恒壓滴液漏斗、溫度計和回流冷凝管(帶有無水氯化鈣干燥管)的250mL三口燒瓶中，攪拌，冰浴降溫至5～10℃，保持溫度在10℃以下滴加2，3-二氫苯并呋喃7.8g，攪拌1h。

以2，3-二氫苯并呋喃為原料(S)與反應混合液(R)點板:展開劑[v(乙酸乙酯)∶v(石油醚)=1∶4]，紫外光下測得RfR=0.58，RfS=0.87，反應完全。緩慢滴加2mol/L鹽酸20mL，攪拌至固體物消失。倒入分液漏斗中，分出有機層，分別用2mol/L鹽酸(20mL×2)和水(20mL×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋轉蒸發溶劑，得油狀液體10.1g，靜置后固化，正己烷重結晶得白色晶體7.3g，收率為69.5%，熔點59～61℃。

結果與討論

在中間體2-(2-氯乙氧基)-1-溴苯(1)的合成過程中，1，2-二氯乙烷既作溶劑又作反應物，其用量大大過量。筆者發現，適當減少1，2-二氯乙烷的用量，反應不受影響，粗產品合成收率可達100%。在中間體2，3-二氫苯并呋喃(2)的合成過程中，因反應劇烈放熱產生大量氣泡，控制好反應體系的溫度是實驗成敗的關鍵，溫度過高易爆沸而使封閉體系爆炸，溫度太低反應又易被猝滅，鎂條應剪得細小，以增大接觸面積。在5-乙?；?2，3-二氫苯并呋喃(3)的合成過程中，由于三氯化鋁吸水性強，可在溶劑二氯甲烷中稱重。后處理時加2mol/L鹽酸時，鹽酸的量不可過多，并且要邊滴加邊攪拌。

結論

采用鄰溴苯酚為初始原料，經烷基化合成中間體2-(2-氯乙氧基)-1-溴苯，通過生成格氏試劑來合成中間體2，3-二氫苯并呋喃，再由傅-克酰基化反應最終合成5-乙?；?2，3-二氫苯并呋喃，整個反應過以以薄層色譜法監控。其中2，3-二氫苯并呋喃收率達76.6%，5-乙?；?2，3-二氫苯并呋喃收率達69.5%，采用此種方法步驟簡單，時間短，后處理過程簡單，產品純度高，具有良好的應用前景。

參考文獻

[1]全哲山，趙立明，李福男，等.2，3-二取代-5-羥基苯并呋喃衍生物的合成[J].有機化學，2004，24(12):1637-1639