91503-79-6 / 氟比洛芬酯在多模式鎮痛中的應用

現代疼痛基礎理論的發展，促進了臨床疼痛治療由過去的單一模式進展到多模式鎮痛(muhimodal analgesia，MMA)，在提高鎮痛效率的同時減少了治療帶來的副作用。廣義的MMA是指聯合運用多種不同作用機制的鎮痛藥物或多種鎮痛方法，針對不同靶位和不同時相，基于疼痛的發生機制進行鎮痛。MMA降低了以往單一藥物或單一療法引起的鎮痛效果不足和副作用的發生率。

目前在臨床上MMA主要通過聯合應用抑制外周疼痛信號的非甾體類抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)和區域阻滯，以及能減弱中樞神經系統(centralnervous system，CNS)疼痛信號轉導的阿片類藥物而實現的。NSAIDs在MMA中扮演了越來越重要的角色，以下就目前圍手術期使用較廣泛的NSAIDs藥物氟比洛芬酯在超前鎮痛、多種藥物聯合鎮痛和靶向鎮痛3個方面，分別闡述其在MMA中的應用和研究進展。

在20世紀初期，美國外科醫師Crile等發現，在外科手術切皮前，阻滯疼痛傳導可有效降低術后的病死率，由此提出了超前鎮痛，即“關于在疼痛發作之前進行鎮痛”的概念。

現在一般認為的超前鎮痛是指在傷害性刺激作用于人體前所采取的一種預止措施，其目的是為了有效防止外周或中樞神經的敏感化，以此來減少或消除由于傷害所引起的疼痛感。

研究表明，NSAIDs主要通過抑制環氧化酶(cyclooxygenase，COX)減少前列素的產生發揮消炎、鎮痛等藥理作用，而對于機體內已經產生的前列腺素并無拮抗作用，因此NSAIDs必須在刺激性傷害產生之前開始使用，使其充分作用于外周和脊髓等靶部位，抑制COX-2的表達，減輕炎癥反應。盡管許多I臨床研究報道發現，超前鎮痛可有效減輕患者術后的疼痛并減少阿片類藥物的用量和副作用，但是目前的臨床試驗對NSAIDs是否具有超前鎮痛效應仍存在許多爭議。

MMA中多種藥物聯合應用，最常見的就是NSAIDs和阿片類或曲馬多的聯合應用。

1.氟比洛芬酯聯合曲馬多

曲馬多主要是通過抑制中樞單胺能物質的再攝取和刺激中樞阿片斗受體發揮鎮痛作用。臨床實踐證實，曲馬多鎮痛作用明顯、癮性小、作用時間長。對患者的呼吸循環功能影響小。但臨床報道顯示，術后單獨使用曲馬多鎮痛，可導致惡心、嘔吐、嗜睡、皮膚瘙癢等副作用，最常見的癥狀惡心與嘔吐的發生率分別高達25．9％和17％。而靜脈注射氟比洛芬酯聯合曲馬多，可在保證安全性和良好鎮痛效果的同時減少曲馬多用量，從而可有效減少臨床副作用的發生率。因此，采用氟比洛芬酯聯合曲馬多鎮痛，具有安全、簡單、有效等優點。

2.氟比洛芬酯聯合阿片類

NSAIDs鎮痛有封頂效應，對于大手術單獨應用通常不能達到良好鎮痛，主要發揮其節阿片作用；但其對骨關節、軟組織損傷造成的運動痛(前列腺素E2表達顯著增高)有良好效應，因而NSAIDs在許多情況下成為術后鎮痛的基本或基礎用藥。

馮艷平等研究結果顯示，氟比洛芬酯聯合芬太尼較單獨應用芬太尼行經患者自控靜脈鎮痛可更好地抑制術后應激反應，改善患者細胞免疫功能，降低芬太尼用量；而術前術后都使用氟比洛芬酯的效果優于單純術后應用氟比洛芬酯。張旭彤等關于氟比洛芬酯超前鎮痛效果的Meta分析結果顯示，阿片類藥物對延髓嘔吐中樞化學感受器的興奮作用及對骶髓副交感神經有抑制作用，可致惡心、嘔吐及尿潴留等副作用，嚴重者可致呼吸抑制、心動過緩、體位性低血壓休克等并發癥，而氟比洛芬酯無此不良特征并具有良好的鎮痛效果。

氟比洛芬酯是一種以脂微球為藥物載體的NSAIDs。其靶向作用的機制可能是：手術創口處血管內壁因損傷導致粗糙，炎性物質大量合成、釋放，炎性病變導致血管內皮細胞間隙擴大；脂微球屬于被動靶向藥物載體系統，包裹著氟比洛芬酯，使氟比洛芬酯在手術創傷組織及炎癥部位聚集。吳劉萍等研究顯示腹腔注射氟比洛芬酯能顯著改善骨癌痛大鼠的痛行為。對大鼠的肝腎功能及凝血功能無影響。

陳雄剛等研究顯示氟比洛芬酯在手術切口組織中具有一定的靶向分布。靜脈注射較高劑量(16 mg／kg)的氟比洛芬酯時，大鼠正常肌肉組織中氟比洛芬酯的濃度顯著升高。

氟比洛芬酯通過在脊髓和外周抑制COX減少前列腺素的合成，降低手術創傷引起的痛覺過敏狀態。脂微球制劑有以下幾點優于其他NSAIDs：①局部藥物濃度高；②組織分布少，藥物副作用小；③無中樞抑制作用，不影響處于麻醉狀態患者的蘇醒；④靜脈給藥無胃腸道反應；⑤聯合其他鎮痛藥物使用，無配伍禁忌。氟比洛芬酯是NSAIDs的一種，NSIADs藥物的主要副作用表現為對消化系統、血液系統、泌尿系統以及神經系統方面的影響。

日本報道對使用氟比洛芬酯鎮痛的研究中，1 089例患者中只有2．9％出現副作用，且未發現患者出現黑便、嘔血、腎功損害、血小板功能異常等臨床表現。我們認為氟比洛芬酯用于術后鎮痛，可操作性強，臨床效果好，安全可靠，患者易接受。NSAIDs藥物屬于高血漿蛋白結合藥，其結合率高達95％以上。因此兩種NSAIDs藥物聯合應用屬于禁忌，臨床上應注意避免使用。

理想的MMA應該既能降低手術刺激所帶來的應激和疼痛，同時也能提高患者滿意度、減少術后并發癥以減少在院治療時間。理想的鎮痛應該實現個體化、舒適化，根據患者不同的手術情況、身體情況以及對疼痛的敏感程度進行疼痛管理；對于臨床麻醉醫師來說，從眾多的鎮痛方法中挑選出一種方法去適合某一個患者很難，尤其要結合手術的類型、手術的方式、鎮痛效果、副作用、禁忌證以及患者自身情況等諸多因素。

數據表明圍術期使用MMA可明顯減少術后鎮痛藥物的用量，降低并發癥的發生，增強術后鎮痛效果并減少住院時間。氟比洛芬脂通過抑制前列腺素的合成產生超前鎮痛，脂微球技術的包裹使其具有了靶向鎮痛的作用，聯合其他鎮痛藥物無配伍禁忌、副作用小等優點，使其在MMA中占據重要地位，且可以在多時間點應用(如術前、術中、術后)。

綜上所述，氟比洛芬酯在MMA中可以發揮重要作用，其在臨床應用中前景廣泛，值得我們繼續探索和思考。