93-85-6 / 2-氨基苯并噻唑-6-甲酸的制備

背景及概述

2-氨基苯并噻唑是一類具有多種生物活性的雜環(huán)類化合物，如臨床用于治療肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥的利魯唑就屬于 2-氨基苯并噻唑類化合物；夫侖替唑(Frentizole)，具有抗病毒、驅(qū)腸蟲及免疫抑制等活性；N-酰基取代的 2-氨基苯并噻唑可以抑制 HIV 病毒；N-芳基取代的 2-氨基苯并噻唑具有較強(qiáng)的抗癌活性。2-氨基苯并噻唑還廣泛用于抗菌、抗病毒、抗炎；治療帕金森病、糖尿病等藥物的研發(fā)中。因此，2-氨基苯并噻唑在藥物化學(xué)中占有非常重要的地位。2-氨基苯并噻唑-6-甲酸中文別名：2-氨基-6-苯并噻唑羧酸，英文名稱：2-Aminobenzothiazole-6-Carboxylic Acid，CAS號(hào)：93-85-6，分子式：C8H6N2O2S，分子量：194.210，密度：1.604 g/cm3，沸點(diǎn)：466.6ºC at 760 mmHg，熔點(diǎn)：99-101 °C(lit.)，是典型的2-氨基苯并噻唑衍生物。

制備

異硫氰酸酯可以與胺反應(yīng)生成硫脲，如果其中有芳環(huán)存在，就可以發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化，最終得到 2-氨基苯并噻唑。異硫氰酸酯與胺的分子間環(huán)化反應(yīng)是這兩個(gè)反應(yīng)的連串反應(yīng)。芳基硫脲分子內(nèi)氧化環(huán)化反應(yīng)合成 2-氨基苯并噻唑即 Hugerschoff 反應(yīng)。在氯仿介質(zhì)中液溴可以使芳基硫脲發(fā)生分子內(nèi)的環(huán)化反應(yīng)得到 2-氨基苯并噻唑衍生物。Hugerschoff 反應(yīng)為氧化環(huán)化，氧化劑的作用是使硫原子轉(zhuǎn)化為親電中心，進(jìn)攻富電子的芳環(huán)。早期使用的氧化劑大都是液溴，不僅毒性大，腐蝕性強(qiáng)，也不易操作。此后，不斷有改進(jìn)的 Hugerschoff 反應(yīng)報(bào)道。2-氨基苯并噻唑-6-甲酸以硫氰酸鈉及對(duì)氨基苯甲酸為起始物料，經(jīng)環(huán)化反應(yīng)制備目標(biāo)產(chǎn)物。合成反應(yīng)式如下圖：

圖1 2-氨基苯并噻唑-6-甲酸合成反應(yīng)式

方法一、

對(duì)氨基苯甲酸(0.5 mmol), 硫氰酸鈉(0.5 mmol), I 2 (38.1 mg), PTSA (475.6 mg, 2.5 mmol) 及 2mL DMSO 加入到一支 25 mL 的試管中，再把一氧氣球套到試管口，用密封膠帶密封好。把反應(yīng)試管置入到 75℃的油浴中磁力攪拌下反應(yīng) 24 小時(shí)。反應(yīng)完畢后，向反應(yīng)試管中加入 10 mL 水進(jìn)行淬滅。水相用乙酸乙酯萃取 3 次，合并有機(jī)相并用無水 MgSO4 干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去有機(jī)相得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品用薄層色譜大板分離（展開劑：石油醚：乙酸乙酯 = 1：1~5：1）得到純的2-氨基苯并噻唑-6-甲酸產(chǎn)品。

方法二、

對(duì)氨基苯甲酸(0.5 mmol), 硫氰酸鈉(0.5 mmol), I 2 (38.1 mg)及 2mL DMSO 加入到一支 25 mL 的試管中，在對(duì)甲苯磺酸的催化下與芳香醛在450～560 W 微波輔助的條件下反應(yīng) 10～15 min, 快速高效地生成2-氨基苯并噻唑-6-甲酸產(chǎn)品. 該合成方法的反應(yīng)時(shí)間短、產(chǎn)率高、后處理簡(jiǎn)單(通過結(jié)晶與過濾即可獲得產(chǎn)物)以及使用綠色的 PEG-200/400 作為反應(yīng)溶劑。

方法三、

使用硝酸鐵為催化劑, 在三甲基氯硅烷的作用下使對(duì)氨基苯甲酸(0.5 mmol), 硫氰酸鈉在 60 ℃下反應(yīng)生成2-氨基苯并噻唑-6-甲酸，在三甲基氯硅烷這種促進(jìn)劑與脫水劑的作用下, 該法反應(yīng)速度快產(chǎn)率高; 三甲基氯硅烷與硝酸鐵共同使原料先生成希夫堿, 然后再環(huán)化脫氫形成苯并噻唑衍生物。

方法四、

ZrOCl 2.8H 2 O 為催化劑, 在無溶劑的條件下, 使對(duì)氨基苯甲酸(0.5 mmol), 硫氰酸鈉(0.5 mmol)反應(yīng)快速高效地合成了2-氨基苯并噻唑-6-甲酸. 該法所使用的催化劑無毒、高效、價(jià)廉易得, 催化劑還可循環(huán)利用, 并且此法不需要溶劑、操作簡(jiǎn)單、反應(yīng)時(shí)間短、反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)率高，可把催化劑 ZrOCl 2.8H 2 O 換為 Ga(OTf) 3 后在同樣的條件下發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)的效果更好。這是一類很好的綠色合成方法[1]。

參考文獻(xiàn)

[1] CAO K，TU Y Q，ZHANG F．M．Synthesis of substi-tuted benzoxazoles by the iron(III)-catalyzed aerobic oxidation process［J］．China Chem，2010，53(1):130