930-28-9 / 氯化環戊烷的應用舉例

背景及概述^[1]

氯化環戊烷是一種醫藥中間體，可用于制備Palbociclib。Palbociclib(正式名PD-0332991)是由Parke-Davis公司的研究者發起的一個項目的成果，后被輝瑞收購。最早進入人們視野的是在2012年圣安東尼奧乳腺癌會議上(SABCS)，一經發布就引起行業廣泛關注。Palbociclib是一種口服的細胞周期素依賴性激酶CDK4、CDK6的抑制藥物，主要通過調節細胞周期發揮作用并通過抑制CDK4/6活性來阻止細胞由G1期到S期進而抑制DNA的合成。

應用^[1]

以4-氨基-5-溴-2-氯嘧啶為起始原料，在四氫呋喃(THF)中低溫下與強堿反應得到有機鹽與N-甲氧基-N-甲基乙酰胺乙酰化得到中間體2。中間體2與原料乙酰乙酸乙酯在甲醇鈉作用下經Friedlaender縮合關環得到中間體3。中間體3與鹵化環戊烷在弱堿下加熱反應發生氨基取代得到中間體4。原料5-溴-2-硝基吡啶和原料1-叔丁氧羰基哌嗪在容積DMSO中與弱堿發生取代反應得到中間體5，中間體5經還原劑還原得到中間體6，中間體6和中間體4在有機堿六甲基二硅基胺基鋰作用下先取代后在酸性條件下脫保護得到目標產物1，即6-乙酰基-8-環戊基-5甲基-2-〔〔5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基〕氨基〕-8H-吡啶并〔2，3-D〕嘧啶-7-酮（Palbociclib），總收率率≥45％。

步驟3中鹵化環戊烷為氯化環戊烷，溴化環戊烷，碘化環戊烷中的一種。

參考文獻

[1][中國發明,中國發明授權]CN201510454252.6一種選擇性激酶抑制劑Palbociclib的制備方法