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941-98-0/1-萘乙酮的應用

背景及概述[1][2]

1-萘乙酮主要用作有機合成的中間體,可用于合成西那卡塞。

制備[1]

現有的合成方法往往采用萘與乙酐在三氯化鋁存在下乙酰化而得。但是這種合成方法過程比較復雜,最終收率并不很高,因此,有必要提出一種新的合成方法,這對于進一步提高產品的質量和收率,減少副產物含量具有重要的經濟意義。

CN201611169510.7提供一種有機合成中間體1-萘乙酮的合成方法,包括如下步驟:

在反應容器中加入2mol的萘,160—170g氧化亞銅粉末,150L乙腈溶液,控制攪拌速度130—170rpm,持續攪拌30—40min,控制溶液溫度20—25℃,加入3—3.5mol的甲乙酸酐,繼續攪拌40—50min,加入300L草酸溶液,靜置50—70min后溶液出現分層,對油層用氯化鈉溶液洗滌3—5次,環己烷溶液洗滌,乙腈溶液洗滌,減壓蒸餾收集110—120℃的餾分,脫水劑脫水,得成品1-萘乙酮。舉例如下:

在反應容器中加入2mol的萘,160g氧化亞銅粉末,150L乙腈溶液,控制攪拌速度 130rpm,持續攪拌30min,控制溶液溫度20℃,加入3mol的甲乙酸酐,繼續攪拌40min,加入300L質量分數為20%的草酸溶液,靜置50min后溶液出現分層,對油層用質量分數為15%的氯化鈉溶液洗滌3—5次,質量分數為50%環己烷溶液洗滌,質量分數為60%乙腈溶液洗滌,0.8kPa減壓蒸餾收集110℃的餾分,無水氯化鈣脫水劑脫水,得成品1-萘乙酮309.4g,收率 91%。

應用[2-3]

一、可用于合成西那卡塞。鹽酸西那卡塞是一種口服擬鈣劑,是第一種被FDA批準的此類藥物。它已獲批準用于治療透析的慢性病患者的繼發性甲狀腺功能亢進和治療患有甲狀腺癌患者的高血鈣癥。

1-萘乙酮的應用

CN201010531079.2公布了一種鹽酸西那卡塞新的制備方法,屬鹽酸西那卡塞的制備技術領域。本發明是首先以1-萘乙酮(II)為原料,引入手性試劑,用硼氫化鈉還原,得到化合物(III);然后將得到的化合物(III)溶于合適的溶劑中,與3-鹵丙炔反應得到化合物(IV);再將得到的化合物(IV)在一定的溫度和溶劑中,加入合適的催化劑,與間鹵三氟甲苯偶聯反應生成化合物(V);最后將得到的化合物(V)用合適的還原劑還原并用鹽酸酸化,即得到鹽酸西那卡塞(I)。本發明為手性合成,反應路線獨特,選擇性好,具有收率高,反應步驟少,操作安全簡單,對環境污染小的特點。該反應路線所用原料價廉易得,生產成本較低,且光學純度高,適合工業化生產。

二、用于制備光學純(S)-1-萘基-1-乙醇。手性芳香醇是一類具有芳香族基團的手性醇,是多種芳香醇胺類藥物的重要中間體。(S)-1-萘基-1-乙醇(S(-)-1-(1-napthyl)ethanol)是合成降膽固醇藥物HMG-CoA還原酶抑制劑的重要手性中間體。手性芳香醇通常以化學不對稱還原的方法獲得,但化學不對稱還原方法有一定難度,反應步驟較多,并且要使用價昂的手性催化試劑(二磷配體與銥、銠、釕的絡化物等),反應過程或產物造成環境污染等缺點。

CN201310684508.3報道了一種不對稱還原1-萘乙酮為光學純(S)-1-萘基-1-乙醇的方法,步驟如下:將白地霉發酵培養后,收集白地霉菌絲體;稱取一定量的白地霉菌絲體,用磷酸緩沖液制成白地霉菌懸液;在菌懸液中添加底物1-萘乙酮,然后50~180r/min、25~40℃下反應5min~48h,得反應液;取反應液用等體積的乙酸乙酯萃取1~5次,將混合液在10000r/min下離心10min,取有機相并用無水硫酸鈉除水,旋蒸有機相得到油狀物,其中(S)-1-萘基-1-乙醇的光學純度(e.e值)可達到99%。本方法白地霉不對稱還原1-萘乙酮,可獲得光學純(S)-1-萘基-1-乙醇,經還原后獲得產率為84%,e.e值99%的(S)-1-萘基-1-乙醇,反應的產率高,產物純度高,耗時短,該方法具有簡單、高效、選擇性高、光學純度高、環境友好的優點。

主要參考資料

[1] CN201611169510.7 一種有機合成中間體1-萘乙酮的合成方法

[2] CN201010531079.2 一種鹽酸西那卡塞新的制備方法

[3] CN201310684508.3 一種不對稱還原1-萘乙酮為光學純(S)-1-萘基-1-乙醇的方法及篩選方法

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