945668-94-0 / 喹硫平二聚物雜質的制備方法

背景及概述^[1]

富馬酸喹硫平(思瑞康)是1997年研發出來的第二代非典型抗精神病藥物，于2000年6月15日被批準治療精神分裂癥，并于2004年進入全國醫保目錄。于2013年10月24日獲得中國國家食品藥品監督管理總局(CFDA)頒發的進口藥品注冊證(IDL)。這意味著，這一針對精神分裂癥患者的新型緩釋劑藥品已獲準在中國正式上市。其作用機制主要為阻斷D2和5-HT2A受體，而發揮較強的抗精神病作用，同時他對5-HT2A受體阻斷作用通常高于D2受體，與D2受體松散結合減少了錐體外系副反應發生EPS，同時他對心血管系統、血液系統、肝功能影響很少。馬酸喹硫平雜質D，是富馬酸喹硫平的重要中間體11-{4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基}二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓制備過程中產生的主要副產物，化學名稱：11-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓；分子式：C₃₀H₂₄N₄S₂；分子量：504.67；目前，富馬酸喹硫平雜質D（喹硫平二聚物雜質）的合成方法報道較少。

制備^[1]

一種富馬酸喹硫平雜質D（喹硫平二聚物雜質）的制備方法，其特征是，以二甲苯為溶劑，以碘化鉀或碘化鈉為催化劑，在無水碳酸鉀或者無水碳酸鈉存在下，11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓和哌嗪在105～115℃下保溫反應4～10小時，得到富馬酸喹硫平雜質D（喹硫平二聚物雜質）。其合成路線如下所示：

具體步驟如下：將21.6g11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓溶于120ml二甲苯，開攪拌，加入5.0g哌嗪、1.2g碘化鉀和24g碳酸鉀，控制反應溫度105～115℃，在其溫度下保溫5小時。保溫完畢降至20～30℃，加100ml純化水洗滌攪拌20分鐘，然后進行抽濾。抽濾所得的固體重新加入100ml純化水進行打漿，抽濾既得產物富馬酸喹硫平雜質D（喹硫平二聚物雜質），純度為99.5％，收率88.0％。

主要參考資料

[1] CN201410816489.X一種富馬酸喹硫平雜質D（喹硫平二聚物雜質）的制備方法