94594-90-8 / 左旋樟腦磺內酰胺的改進合成工藝

簡介

運用化學計量的手性輔劑誘導立體選擇性合成是不對稱合成的重要方法之一。該法是將手性基團連接在非手性底物上, 以便對反應進行定位, 并在達到目的后再除去, 即可獲得手性的目標分子, 同時還可以將手性輔劑回收利用. 這種方法簡單易行, 又可通過選擇不同構型的手性輔劑獲得所需構型的產物分子, 其應用廣泛。手性輔劑種類繁多, 包括醇、酯、酮、胺、氨基酸和糖類化合物等。瑞士日內瓦大學Oppolzer 教授開發的樟腦磺內酰胺是應用最廣泛的兩類手性輔劑(Chiral auxiliary)。光學活性的樟腦磺內酰胺及其衍生物已被廣泛地用于獲得手性分子的研究中，可作為手性輔劑誘導多種不對稱反應, 如共軛加成、羰基 α-烷基化、羥醛縮合、Diels-Alder 環加成、1,3-偶極環加成、雙羥基化、不對稱環氧化、環丙烷化、溴化、Aza-Darzens 及不對稱[2,3]重排等反應。

左旋樟腦磺內酰胺，別名L-(+)-樟腦磺內酰胺、D-(-)-樟腦內磺酰胺，英文名稱(2R)-Bornane-10,2-sultam，分子式: C10H17NO2S，分子量: 215.31。CAS號為94594-90-8。左旋樟腦磺內酰胺為白色晶體粉末。

手性樟腦磺內酰胺的合成此前已有報道，但大都存在收率低、后處理復雜等缺點。因此，研究其工藝條件對于提高產品收率和質量有著重要的工業意義。本實驗研究了每步反應加料方式、反應時間、反應溫度等因素對產品收率的影響，最終得到了最佳的工藝條件，使總收率由原來的 40.9%提高到 57.8%。左旋樟腦磺內酰胺由 D-(+)- 樟腦磺酸經氯化、氨解、消除、還原四步反應合成。

制備

左旋樟腦磺內酰胺由 D-(+)- 樟腦磺酸經氯化、氨解、消除、還原反應合成，合成路線如下：

圖1 左旋樟腦磺內酰胺合成路線圖

樟腦磺酸的合成

將 1 mol （152 g）天然樟腦粉溶于 3 mol （283 mL）的乙酸酐中，冰浴，慢慢滴加 1.3 mol （71 mL）98%的硫酸，室溫下反應 24 h，靜置 7 d，過濾，用無水石油醚洗滌晶體 3 次，晾干得白色晶體樟腦磺酸 179 g。濾液靜置一周，過濾，得到白色晶體樟腦磺酸 9 g。收率為 81%。

樟腦磺酰氯的合成

250 mL 干燥的三口燒瓶中裝入 45 mL（0.62mol）SOCl 2 ，冰浴下將 48 g （0.21 mol）樟腦磺酸分批加入到燒瓶中，機械攪拌 10 min，加熱到 50 ℃，反應 3h，冷卻。減壓蒸餾除去 SOCl 2 ，再用苯共沸除去剩余的 SOCl 2 ，冷卻，得白色產物 50.8 g，收率 98%，mp：。

樟腦磺酰胺的合成

取上步制得的樟腦磺酰氯 42.0 g（0.168 mol），加入到 1 L 的四口燒瓶中，并加入 300 mL CH 2 Cl 2 ，機械攪拌，使之溶解。冷卻至 0 ℃，取 420 mL（25%~28%）氨水慢慢滴入。反應 3 h，將溶液靜置分層，氨水層再用 CH 2 Cl 2 萃取兩次，合并有機層，并用無水MgSO 4 干燥，過濾，減壓蒸餾去溶劑，得到樟腦磺酰胺 36.3 g， 收 率 94% ，mp:130~132 ℃。

樟腦磺內酰亞胺的合成

將上步制得的 46 g （0.2 mol）樟腦磺酰胺加入到裝有 100 mL無水乙醇的 500 mL三口燒瓶中，攪拌使之溶解。冰水浴，保持溫度 5~10 ℃，氮氣保護。將自制的乙醇鈉的乙醇溶液（108.8 g，質量分數為15%），用注射器慢慢注入燒瓶中，5~10 ℃下反應 3h，再升溫到 50 ℃，反應 22 h。減壓除去部分乙醇，降溫至 0 ℃，抽濾，石油醚洗滌，晾干，得白色晶體 39.5g。收率93.1%。

樟腦磺內酰胺的合成

將上步制得的 36 g （0.169 mol）樟腦磺內酰亞胺加入到 500 mL的三口燒瓶中，加入 250 mL無水四氫呋喃，機械攪拌。0 ℃下將 8.6 g（0.22 mol）NaBH 4分三次緩慢加入，每次間隔 5 min。0 ℃下反應 1 h后，常溫反應 20 h。0~5 ℃下滴加 HCl 直至無氣泡冒出。抽濾，CHCl 3 洗滌沉淀。濾液中加入少量 CHCl 3 ，并加入飽和 CaCl 2 水溶液至分層，萃取。下層 CHCl 3層用無水 MgSO 4 干燥、過濾、減壓蒸餾、乙醇重結晶，得到白色晶體 30.2 g。收率 83.2%。

結果與討論

本文報道合成 左旋樟腦磺內酰胺的新方法，由 D-(+)- 樟腦磺酸計算總收率為 65.6% 。 本文對各步反應及后處理都作了重要改進。通過大量實驗，考察了影響合成樟腦磺內酰胺收率的各種條件，最終得到一條收率最高、后處理最簡單的工藝路線：

（1）樟腦磺酸的合成，采取將濃硫酸滴加到樟腦的醋酸酐溶液中的加料順序，樟腦與硫酸的摩爾比為 1.0∶1.3，樟腦與醋酐的摩爾比為 1.0∶3.0。

（2）樟腦磺酰胺的合成，將該步反應溫度控制在 0 ℃。

（3）樟腦磺內酰亞胺的合成，樟腦磺酰胺與乙醇鈉的摩爾比為 1.0∶1.2，反應時間選擇 22 h，最佳反應溫度為 50 ℃。

（4）樟腦磺內酰胺的合成，采用 NaBH 4 作還原劑，樟腦磺內酰亞胺與硼氫化鈉的摩爾比為 1.0∶1.3。

參考文獻

[1] 余廣鰲，等 .D-（ - ）- 樟腦磺內酰胺合成方法的改進 [J].化學試劑 ,2000 （ 22 ） :235~236.

[2] 馬興泉 , 等 . 手性助劑 D-（ - ）- 樟腦磺內酰胺合成方法的研究 [J]. 湖北大學學報 , 1998 ， 9:253~255.