94695-48-4 / 一種2，3，4，5-四氟苯甲酰氯的制備方法

背景技術

2，3，4，5_苯甲酰氯是合成化學原料藥的重要中間體，可用于生產氧氟沙星或左旋氧氟沙星。

在現有的生產技術中，如US5047553提出的用苯胺為原料與3，4，5，6-四氯鄰苯二甲酸酐反應，得到N-苯基的亞胺化產物，再將亞胺化產物分離出來后再投入至氟化反應，其中過程使用了價格較貴的苯胺為原料，同時也要將產物分離后再進行下一步反應，增加了操作量，且收率會有所降低，均造成成本的增加。

EP259663中提出的用環丁砜為溶劑的氟化反應,反應結束后加入甲苯或乙酸乙酯溶解氟化產物，再用氯化鈉溶液洗去副產鉀鹽及溶劑環丁砜，再干燥有機相，將溶劑蒸除后得氟化產物。上述工藝過程中會產生大量的鉀鹽廢水，在環保處理上會帶來很大的壓力，需有較大的環保投入。采用水洗的方法很難去除有機相中的非水溶性雜質，造成產物含量的降低，同時由于環丁砜在水和有機溶劑中都有很好的溶解性，故水洗時也不能將環丁砜完全洗去，導致產物中有一定殘留，給后續投料帶來一定的影響。在溶劑環丁砜回收方面也存在一定的困難。

同時在現有的生產技術中，也將四氟苯甲酸分離出來，干燥后再投入下一步酰氯化反應，增加了操作量，同時還需配備相應的干燥設備。

發明內容

本發明提出一種2，3，4，5-四氟苯甲酰氯的制備方法，解決了現有技術中工藝復雜、收率低、成本高的問題。

本發明的合成路線如下：

(1)縮合反應：

(2)氟化反應：

⑶水解反應：

⑷脫羧反應

(5)酰氯化反應

本發明的技術方案是這樣實現的：

一種2，3，4，5-四氟苯甲酰氯的制備方法，包括：

(1)將3，4，5，6-四氟鄰苯二甲酸酐、甲胺水溶液、甲苯和非質子極性溶劑進行縮合反應，反應結束后蒸除甲苯，得縮合物與溶劑的混合物；

(2)將氟化鉀加入上述步驟（I)所得縮合物與溶劑的混合物中進行氟化反應，反應結束后將氟化物與溶劑一起蒸出，再加入水中，析出氟化物；

(3)將上述步驟（2)所得氟化物在硫酸水溶液中進行水解反應，反應結束后降溫析料，離心出料；

(4)將上述步驟（3)所得水解物與三正丁胺進行脫羧反應，反應結束后，加入水，之后加入堿液，分離出三正丁胺，堿液相再加酸中和，使用萃取溶劑萃取物料；

(5)蒸除上述步驟（4)所得的脫羧物中的萃取溶劑，再加入氯化亞砜進行酰氯化反應，即得2，3，4，5-四氟苯甲酰氯。

進一步的，所述步驟⑴縮合反應的條件為：回流溫度（即100?150°C )下反應5?15小時。進一步的，所述步驟（1)中的3，4，5，6_四氟鄰苯二甲酸酐和甲胺的摩爾比為1 ：1?1. 5。

進一步的，所述步驟（1)中的非質子極性溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、環丁砜中的一種。

進一步的，所述步驟（2)氟化反應的條件為：反應溫度為150?200°C，反應時間10?20小時。進一步的，所述步驟（2)中的縮合物與氟化鉀的摩爾比為1 : 4. 5?6. 5。

進一步的，所述步驟（3)水解反應的條件為：反應溫度為100?150°C，反應時間5?15小時。

進一步的，所述步驟（3)中的硫酸水溶液的濃度為25?75%。

進一步的，所述步驟⑷脫羧反應的條件為：反應溫度為100?150°C，反應時間1?5小時。

進一步的，所述步驟⑷萃取溶劑為1，2- 二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯中的一種。

進一步的，所述步驟（5)酰氯化反應的條件為：反應溫度為60?120°C，反應時間5?10小時。

本發明的技術方案與傳統工藝中的技術方案相比具有以下有益效果：

(1)本發明的第一個方面是改進了 N-甲基-3，4，5，6_四氯鄰苯二甲酰亞胺的合成方法。工藝采用3，4，5，6-四氯鄰苯二甲酸酐與甲胺水溶液反應，將氟化反應時的溶劑提前在這一步中加入，同時也加入甲苯做分水劑，再升溫至回流分水，分水結束后在回流溫度保溫1?5小時至反應結束。再減壓將溶劑甲苯蒸出，剩余氟化反應的溶劑和縮合產物一起轉入下一步反應。所說的氟化反應溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、環丁砜中的一種，由于這類溶劑沸點較高，蒸餾時控制蒸餾溫度，使其留在釜內。這樣就不用將縮合產物分離出來，即減少操作量，又提高收率5%以上。同時用價格低廉的甲胺水溶液代替傳統工藝中的苯胺，降低了原料成本。

(2)本發明的第二個方面是改進了 N-甲基-3，4，5，6-四氟鄰苯二甲酰亞胺的后處理方法。工藝采用反應結束后將氟化產物和溶劑一起蒸出的方法，先將產物與副產物鉀鹽分離，即提高了氟化產物的含量，又能得到副產物鉀鹽（可用于化肥行業），提高了生產效益，減少了環保壓力。再將氟化產物和溶劑一起加入至水中，產物即析出，將固液分離，母液中的水蒸除后溶劑又可重新套用回去，實現循環利用。

(3)本發明的第三個方面是改進了四氟苯甲酸的后處理方法。將3，4，5，6-四氟鄰苯二甲酸與三正丁胺在100?150°C反應1?5小時，反應結束后，加入堿液，分離出三正丁胺，堿液相再加酸中和，用溶劑萃取物料，萃取后的脫羧物和溶劑一起轉入下一反應。將溶劑蒸除后，即得干燥的四氟苯甲酸，省去了常規的出料烘干的操作過程，有效的減少了勞動量，并降低了能耗。分離出的三正丁胺可不經處理重復套用5批以上。

具體實施方式

下面對本發明實施例中的技術方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本發明一部分實施例，而不是全部的實施例。基于本發明中的實施例，本領域普通技術人員在沒有作出創造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發明保護的范圍。

一種2，3，4，5-四氟苯甲酰氯的制備方法，包括：

(1)N-甲基-3，4，5，6-四氟鄰苯二甲酰亞胺的合成

在裝有溫度計、分水器、回流冷凝管、機械攪拌器的IOOOml玻璃燒瓶中，依次加A 3,4,5,6-四氯鄰苯二甲酸酐125g(0. 437mol)、甲苯200g、環丁砜500g、40%甲胺水溶液37. 3g(0. 481mol)升溫至回流，分出反應中的水分。水分盡后再回流保持2小時。減壓條件下將甲苯蒸出，控制內溫80°C以下至基本無餾分蒸出。再加入氟化鉀145g(2.5mol)，升溫至180°C反應10小時。反應結束后減壓條件下將環丁砜和產物蒸出，再將蒸出液加入600ml水中，攪拌析料。過濾產物，得白色固體，烘干后得料：92. 8g(0. 40mol)，收率：91. 2%。熔點：157 ?161。

(2)3，4，5，6_四氟鄰苯二甲酸的合成

在裝有溫度計、分水器、回流冷凝管、機械攪拌器的IOOOml玻璃燒瓶中，加入150g水、上述步驟（I)的產物80g(0. 34mol)，慢慢加入濃度為75%的硫酸水溶液250g，讓其自然升溫。加畢后再升溫至125°C，反應8小時，經液相檢測轉化率100%。反應結束后降溫至10?15°C，有物料析出，過濾，用冷水漂洗。得灰白色固體76. 3g(0. 307mol)，收率：90. 3%0硫酸母液可重復套用。

(3)2，3，4，5-四氟苯甲酸的合成

在裝有溫度計、分水器、回流冷凝管、機械攪拌器的IOOOml玻璃燒瓶中，加入上述步驟(2)的3,4,5,6-四氟鄰苯二甲酸100g(0.42mol)，三正丁胺250g，緩慢升溫至120。。，反應2小時。反應結束后，加入200g水，降溫至60°C時加入30%液堿100g，調pH至14，靜置分層，分出的三正丁胺層再用50g水洗滌一次，合并兩次水相。水相中加入IOOg甲苯，冷卻下緩慢滴加濃硫酸至PH = 1，攪拌分層，水相再用80g甲苯提取一次。合并兩次甲苯層，即得2，3，4，5_四氟苯甲酸的甲苯溶液。

(4)將上述步驟（3)的所得2，3，4，5_四氟苯甲酸的甲苯溶液先常壓下回流分水，水分盡后減壓條件下將甲苯蒸出，蒸至內溫100°C不出液。開始滴加氯化亞砜200g，滴完后，緩慢升溫至70°C保溫3小時，再升溫至85°C保溫5小時。保溫完畢，將氯化亞砜蒸出，然后減壓將產物蒸出，得無色澄清液體2，3，4，5-四氟苯甲酰氯75. 5g (0. 355mol)，含量99.3%。收率為90. 8%，四步合成總收率為74. 8%。