947502-66-1/降解普拉格雷的介紹

背景及概述^[1]

普拉格雷，英文名為Prasugrel，化學(xué)名為2?[2?(乙酰氧基)?6，7?二氫噻吩并[3，2?c]吡啶?5(4H)?基]?1?環(huán)丙基?2?(2?氟苯基)乙酮，屬噻吩并吡啶類藥物，是由日本Sankyo公司和美國EliLilly公司共同開發(fā)，并于2009年2月23日獲歐盟批準(zhǔn)上市的新一代血小板二磷酸腺苷受體阻斷劑。普拉格雷及其藥用鹽具有抑制血小板聚集的活性，口服生物利用度高，起效快，可用于治療動脈粥樣硬化和急性冠狀動脈綜合征。然而，普拉格雷及其可藥用鹽作為藥物的應(yīng)用需要制備高純度普拉格雷或其藥用鹽。

普拉格雷合成方法很多，目前常用的合成方法為鹵代環(huán)丙基?2?氟芐基酮與羥基保護(hù)的5，6，7，7a?四氫噻吩并[3，2?c]吡啶縮合，然后與乙酰化試劑在甲苯、二甲基甲酰胺(DMF)等溶劑中發(fā)生乙酰化反應(yīng)，制備得到普拉格雷游離堿。然而，上述合成方法乙酰化步驟采用乙腈、二甲基甲酰胺、甲苯作為反應(yīng)溶劑，乙腈毒性大，不利于環(huán)保且對工人身體健康有害。二甲基甲酰胺和甲苯沸點(diǎn)較高不利于后處理，而且由于普拉格雷游離堿及其中間體對熱不穩(wěn)定，使用高沸點(diǎn)溶劑易使得普拉格雷游離堿及其中間體降解，制得的普拉格雷純度較低，不適合作為藥物應(yīng)用，并且溶劑沸點(diǎn)高不利于普拉格雷的后處理，回收溶劑能耗大，成本高。降解普拉格雷為普拉格雷的降解雜質(zhì)，也是其合成過程中可能產(chǎn)生的雜質(zhì)。

產(chǎn)生機(jī)理^[2]

主要參考資料

[1]CN201110169901.X一種制備普拉格雷的方法及普拉格雷鹽酸鹽新晶型

[2]Dispositionandmetabolicfateofprasugrelin mice,rats,anddogs