96946-42-8 / 順苯磺阿曲庫銨的用途與制備

背景及概述^[1][2]

順苯磺酸阿曲庫銨是新型芐異喹啉類中效非去極化肌松藥，是阿曲庫銨10種同分異構體的一種，具有與阿曲庫銨相似的肌松效應、代謝過程和維庫溴銨的優點。順苯磺阿曲庫銨是苯磺酸阿曲庫銨單一異構體，具有與苯磺酸阿曲庫銨相似的肌松效應和代謝方式，但其肌松作用強度約為阿曲庫銨的3倍，且不釋放組胺，心血管反應小，是較為理想的中時效非去極化肌松藥。

用途^[3]

順苯磺酸阿曲庫銨系對稱的雙季銨酯，為中短效筒箭毒類非去極化肌松劑。可通過競爭性與膽堿能受體結合而起作用，可被新斯的明等抗膽堿酯酶藥所逆轉。起效迅速，肌松效果好。其可適用于各種外科手術麻醉的骨骼肌松弛，便于控制呼吸，尤其適用于氣管插管、剖宮產時維持肌肉松弛，還可持續輸注，以維持長時間神經肌肉阻滯。

不良反應^[4]

1.大劑量快速靜脈注射，可引起低血壓、心動過速以及支氣管痙攣。

2.某些過敏體質的病人可能有組胺釋放，引起一過性皮膚潮紅。

藥物相互作用^[4]

1.本品不宜與硫噴妥鈉等堿性藥物混合應用。

2.阿曲庫銨的肌松效應可被膽堿酯酶抑制藥新斯的明拮抗。

3.本品與吸入麻醉藥、氨基糖苷類及多肽類抗生素合用，可增強其肌松作用。

制備^[1-2]

方法1：R-四氫罌粟堿與1，5-戊二醇二丙烯酸酯經麥克爾加成反應制得(1R-順，1'R-順)-2，2'-(3，11-二氧代-4，10-二氧十三烷亞甲基)二(1，2，3，4，四氫-6，7-二甲氧-2-甲基-1-藜蘆基異喹啉(4)；4與苯磺酸甲酯經N，N'-雙甲基化反應立體選擇性地合成了順苯磺酸阿曲庫銨［(1R-trans，1'R-trans)-5］，收率67%，含量99%。

步驟1)：4的合成

在反應瓶中加入349.2g(143mmol)的甲苯(140mL)溶液，攪拌下依次加入210.8g(51mmol)的甲苯(50mL)溶液和乙酸3.5mL(61mmol)，于70℃反應6h；減壓蒸除溶劑后經硅膠—024—合成化學Vol.22，2014柱層析(洗脫劑：A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=1∶3)純化得黃色油狀液體441.4g，收率90%；

步驟2)：順苯磺酸阿曲庫銨的合成

在反應瓶中依次加入425.2g(28mmol)和乙腈100mL，攪拌使其溶解；于－40℃逐滴加入苯磺酸甲酯15.2mL(112mmol)，滴畢，反應72h(TLC檢測)［9－10］，其中(1R-trans，1'R-trans)-5/(1R-cis，1'R-trans)-5/(1R-cis，1'R-cis)-5=70/29/1。蒸干溶劑后經硅膠柱層析［梯度洗脫劑：V(乙酸乙酯)∶V(甲醇)=5∶1→V(二氯甲烷)∶V(甲醇)=5∶1(含0.05%苯磺酸)］梯度洗脫，洗脫液蒸干后用二氯甲烷300mL溶解，依次用水(50mL)和10%氯化鈉溶液(50mL)洗滌、無水硫酸鈉干燥，濃縮得白色固體順苯磺酸阿曲庫銨23.3g，收率67%，含量99%

方法2：一種制備順苯磺阿曲庫銨的方法，具體地，其包括以下步驟：

(1)將四氫罌粟堿鹽酸鹽溶于水中，用NaOH溶液調節至pH值10左右，甲苯提取所得混合液，用無水硫酸鈉干燥，濃縮得產物1；

(2)將所述產物1溶于甲醇中，加入N?乙酰?L?亮氨酸回流反應30分鐘，冷卻至室溫后加入乙醚，放置析晶，過濾，濃縮濾液至干得到白色固體產物2；

(3)將所述產物2溶于水中，用NaOH溶液調節至pH值10左右，加入甲苯萃取，合并甲苯層，減壓蒸除溶劑得黃色油狀的產物3；

(4)將所述產物3與丙烯酸戊二酯和冰醋酸混合，攪拌升溫反應，反應完畢后加甲苯攪拌并濃縮，濃縮物過硅膠柱，洗脫，收集第一點的洗脫液，濃縮得淺黃色油狀產物4；

(5)向所述產物4中加入苯磺酸甲酯，室溫攪拌過夜，反應液加入甲苯和水，攪拌10分鐘，將反應液轉移至分液漏斗中，分取水層，甲苯層用水洗滌，合并水層，水層用甲苯洗滌，用二氯甲烷萃取三次，蒸除溶劑后攪拌下滴加至無水乙醚中，析出固體，過濾，無水乙醚洗滌，真空干燥，得白色固體產物5；以及

(6)對所述產物5進行硅膠柱層析，收集所需產物點洗脫液，蒸去溶劑，加適量水溶解，用苯磺酸調節pH為3.5，凍干，得白色固體的順苯磺阿曲庫銨。

主要參考資料

[1] CN201210446799.8注射用順苯磺阿曲庫銨

[2] 順苯磺酸阿曲庫銨的合成工藝改進

[3] 實用藥物手冊

[4] 新編臨床藥物學