98-96-4/服用吡嗪酰胺的注意事項

背景及概述^[1][2]

吡嗪酰胺是一種重要的抗結核藥物，它主要用于慢性肺結核、發熱、咳嗽、多痰等，最小抑制濃度(MIC)為20mg/L。它對細胞內的結核桿菌有抑制作用，可進入細胞內及透過血腦屏障進入腦組織殺滅結核桿菌；對巨噬細胞內緩慢代謝的半休眠菌有獨特的滅菌作用，故而是結核病短程化療的主要藥物之一。吡嗪酰胺片能有效抑制分枝桿菌，通常與其他抗結核藥(如鏈霉素、異煙肼、利福平及乙胺丁醇)聯合用于治療結核病。

制劑^[1]

CN201810372576.9提供了一種吡嗪酰胺片，按重量份數計，包括：吡嗪酰胺250份，填充劑24份，蔗糖12份，微晶纖維素18份，羥丙纖維素8份，18％漿用淀 粉20份，聚山梨酯-80 2份，潤滑劑1份，羧甲基淀粉鈉4份，粘合劑1份。

吡嗪酰胺片的制備方法，包括以下步驟：

S1、將吡嗪酰胺、蔗糖粉碎后用80目篩網過篩，將填充劑、微晶纖維素、羥丙纖維 素、潤滑劑、羧甲基淀粉鈉用80目篩網過篩，將過篩后的上述組分投入濕法制粒機后干混10 ～20分鐘，然后加入聚山梨酯-80及18％漿用淀粉，攪拌混合制粒，得混粉；

S2、將制得的混粉置于沸騰干燥器內，在70℃～80℃沸騰干燥20～40分鐘，將干燥 后的混粉用100目篩網過篩，然后加入潤滑劑及羧甲基淀粉鈉，總混15分鐘，然后轉移至濕法制粒機；

S3、在濕法混合制粒機中噴入粘合劑，噴射時間控制在90秒內，濕法混合制粒機所 設定攪拌速度為120轉/分，切碎速度為2000轉/分，混合60秒，制成軟材后將軟材轉移至搖 擺顆粒機，過30目篩網制粒，得濕顆粒；

S4、將濕顆粒轉移至烘箱，在50±5℃環境下干燥至失重低于3％，出料，過40目篩網整粒，并使用壓片機壓片成型。

作為本發明的進一步改進，所述步驟S1與步驟S2中潤滑劑的投放量為處方量的 50％。

與現有技術相比，本發明的有益效果是：本發明所揭示的一種吡嗪酰胺片及其制備方法所制備得到的吡嗪酰胺片克服了有技術中的吡嗪酰胺片在制備過程中存在的容易裂片、藥片不成形的缺陷，并提高了吡嗪酰胺片的成品率及壓片速度，從而顯著的提高了吡嗪酰胺片的生產效率。

合成^[3]

在500L反應釜中加入300L純化水和20kg2-甲基吡嗪，控制反應體系溫度在3-5℃，不斷通入氨氣，直到反應體系pH至12～12.5，反應體系pH會隨著反應進行而降低，通過間斷性補充氨氣，控制體系pH穩定在12-12.5之間，反應約2小時后原料消失，吡嗪酸含量為 0.15％，直接甩濾，干燥得吡嗪酰胺25.5kg，收率：98.4％，純度>99.9％。

藥理毒理^[2]

本品對人型結核桿菌有較好的抗菌作用，在pH5～5.5時，殺菌作用最強，尤其對處于酸性環境中緩慢生長的吞噬細胞內的結核菌是目前最佳殺菌藥物。本品在體內抑菌濃度12.5μg/ml，達50μg/ml可殺滅結核桿菌。本品在細胞內抑制結核桿菌的濃度比在細胞外低10倍，在中性、堿性環境中幾乎無抑菌作用。作用機制可能與吡嗪酸有關，吡嗪酰胺滲透入吞噬細胞后并進入結核桿菌菌體內，菌體內的酰胺酶使其脫去酰胺基，轉化為吡嗪酸而發揮抗菌作用。另因吡嗪酰胺在化學結構上與煙酰胺相似，通過取代煙酰胺而干擾脫氫酶，阻止脫氫作用，妨礙結核桿菌對氧的利用，而影響細菌的正常代謝，造成死亡。

藥代動力學^[2]

口服后在胃腸道內吸收迅速而完全。廣泛分布于全身組織和體液中，包括肝、肺、腦脊液、腎及膽汁。腦脊液內藥濃度可達血濃度的87%～105%。蛋白結合率約10%～20%。口服2小時后血藥濃度可達峰值，t1/2為9～10小時，肝、腎功能減退時可能延長。主要在肝中代謝，水解成吡嗪酸，為具有抗菌活性的代謝物，繼而羥化成無活性的代謝物，經腎小球濾過排泄。24小時內以代謝物排出70%（其中吡嗪酸約33%），3%以原形排出。血液透析4小時可減低吡嗪酰胺血濃度的55%，血中吡嗪酸減低50%～60%。

臨床應用和適應癥^[2]

本品僅對分枝桿菌有效，與其他抗結核藥（如鏈霉素、異煙肼、利福平及乙胺丁醇）聯合用于治療結核病。

不良反應^[2]

發生率較高者：關節痛（由于高尿酸血癥引起，常輕度，有自限性）；發生率較少者：食欲減退、發熱、乏力或軟弱、眼或皮膚黃染（肝毒性），畏寒。

藥物相互作用^[2]

（1）本品與別嘌呤醇、秋水仙堿、丙磺舒、磺吡酮合用，可增加血尿酸濃度而降低上述藥物對痛風的療效。因此合用時應調整劑量以便控制高尿酸血癥和痛風。

（2）與乙硫異煙胺合用時可增強不良反應。

（3）環孢素與吡嗪酰胺同用時前者的血濃度可能減低，因此需監測血藥濃度，據以調整劑量。

注意事項^[2]

（1）交叉過敏，對乙硫異煙胺、異煙肼、煙酸或其他化學結構相似的藥物過敏患者可能對本品也過敏。

（2）對診斷的干擾：本品可與硝基氰化鈉作用產生紅棕色，影響尿酮測定結果；可使丙氨酸氨基轉移酶、門冬氨酸氨基轉移酶、血尿酸濃度測定值增高。

（3）糖尿病、痛風或嚴重肝功能減退者慎用。

（4）應用本品療程中血尿酸常增高，可引起急性痛風發作，須進行血清尿酸測定。

（5）本品亦可采用間歇給藥法，每周用藥2次，每次50mg/kg。

主要參考資料

[1] CN201810372576.9 一種吡嗪酰胺片及其制備方法

[2] 吡嗪酰胺片說明書

[3] CN201710267682.6 一種制備吡嗪酰胺的方法