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喹諾酮類藥物具有奈啶酮酸的共同結(jié)構(gòu)，對(duì)細(xì)菌的選擇性高，對(duì)人的安全性大。第一代的喹諾酮類藥物抗菌譜窄，抗菌作用弱，不良反應(yīng)多；第二代喹諾酮類藥物較第一代有所改進(jìn)，但抗菌譜仍然較窄，血濃度及組織濃度較低。而第三代喹諾酮類抗生素，抗菌譜廣，殺菌力強(qiáng)，作用迅速，生物利用度高。
鹽酸沙拉沙星的化學(xué)名稱是：1 -對(duì)-氟苯基-6-氟-1，4 -二氫-4 -氧-7 -(1 -哌嗪基)-喹啉單鹽酸鹽，分子式為：C20H17F2N3O3·HCl，分子量：421.83。它是第三代喹諾酮類衍生物中具有較強(qiáng)抗菌活性的藥物之一，這與其特殊結(jié)構(gòu)有密切關(guān)系。它的結(jié)構(gòu)是在喹諾酮的6 位上引入氟原子，增強(qiáng)了藥物與細(xì)菌靶位的親和力，增加藥物本身的電負(fù)性，使其更能溶于體液中，使抗菌活性急劇提高。
環(huán)的1 位上引入芳環(huán)取代基--氟苯基，提高藥物活性，增強(qiáng)了抗厭氧菌、衣原體和軍團(tuán)菌的作用，提高了對(duì)組織的滲透性，使其不僅能進(jìn)入皮膚、體液、淋巴系統(tǒng)及深入其他組織器官，而且能進(jìn)入骨髓和透過血腦屏障(因而可用于腦型大腸桿菌的治療)。環(huán)的3 位上引入羧基(-COOH)可增加藥物對(duì)酶的抑制作用。環(huán)的7 位上引入哌嗪基，增加了對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的抗菌活性。
目前，鹽酸沙拉沙星在國(guó)內(nèi)外應(yīng)用會(huì)越來越廣泛，但其在蛋雞組織中的動(dòng)力學(xué)及殘留研究國(guó)內(nèi)外均未見報(bào)道。為保證人民的身體健康、防止耐藥菌株的出現(xiàn)，故應(yīng)確定適當(dāng)?shù)男菟幤诩皻埩袅浚@對(duì)于公共衛(wèi)生和食品生產(chǎn)有很大的實(shí)用意義。因此，進(jìn)行鹽酸沙拉沙星在動(dòng)物體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)及殘留的研究，具有廣闊的應(yīng)用前景。
鹽酸沙拉沙星注射液：1ml，50mg。
鹽酸沙拉沙星可溶性粉：1g，含有效成分100mg。
混飲：每升水，雞20～40mg，火雞30～50mg(以沙拉沙星計(jì))，連用5日。
皮下注射：1日齡雛雞，每只0.1mg
本品在國(guó)外主要用于雞和火雞，國(guó)內(nèi)主要用于治療畜禽的大腸桿菌、沙門菌等敏感菌引起的消化道、呼吸道感染和敗血癥，也用于治療畜禽支原體病。沙拉沙星的抗菌譜廣，對(duì)G +、G-菌及霉形體感染有顯著的療效。低劑量能防病，高劑量用于治療，對(duì)呼吸道感染的疾病有特效。鹽酸沙拉沙星是沙拉沙星的鹽酸鹽，其溶解度比沙拉沙星的高，其在臨床上的應(yīng)用日趨廣泛。一方面自從1995年鹽酸沙拉沙星在美國(guó)上市以來，我國(guó)目前也正在對(duì)其進(jìn)行研制與開發(fā)。湖北醫(yī)藥工業(yè)研究所已完成本品原料藥的合成工作，并開發(fā)出雞可溶性粉、溶液劑及片劑等制劑。
鄭州瑞達(dá)有限公司也已研制成功2 %鹽酸沙拉沙星口服液，并在臨床實(shí)驗(yàn)中用于雛雞大腸桿菌感染、沙門氏菌感染等，療效極佳。蘇威公司也將其制成獸用抗感染藥，商品名為福樂星(10 %鹽酸沙拉沙星)。適用于G -、G +及霉形體引起的各種感染，特別對(duì)家禽的慢性呼吸道病、大腸桿菌感染、傳染性鼻炎等療效顯著；豬可用于紅痢、白痢、黃痢、丹毒等；牛用于巴氏桿菌、布氏桿菌感染等；羔羊用于痢疾、大腸桿菌感染等，均有良好的療效
沙拉沙星具有很強(qiáng)的殺菌力，其殺菌力不受細(xì)菌生長(zhǎng)期的影響，既對(duì)生長(zhǎng)期或靜止期細(xì)菌均有作用。其抗菌譜極廣，對(duì)革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽(yáng)性菌及霉形體均表現(xiàn)出良好的抗菌作用，尤其是大腸桿菌、肺炎克雷伯氏菌、沙雷氏菌、耶爾森氏菌、腸炎沙門氏菌、陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌和志賀氏菌等腸桿菌科。
沙拉沙星的體外抗菌活性特征是其最低抑菌濃度(MIC)低。沙拉沙星對(duì)常見致病菌的MIC 為0 .0313 ～16 μg/ mL，對(duì)大腸桿菌的MIC為0 .0625 μg/ mL ，對(duì)擬脆弱桿菌的MIC 為3 μg/ mL。
沙拉沙星對(duì)700 多株需氧和厭氧菌的研究表明沙拉沙星有較高的活性。沙拉沙星對(duì)大多數(shù)需氧的G-，包括許多腸桿菌和綠膿桿菌的抗菌活性是諾氟沙星的2 倍，對(duì)鏈球菌和腸球菌2 ～4 μg/mL 的濃度即敏感，通常沙拉沙星對(duì)葡球菌和鏈球菌的作用效力是諾氟沙星的2～4 倍，對(duì)嗜血桿菌和淋球菌非常敏感，其MIC90為0.12 ，0 .50 μg/ mL。沙拉沙星對(duì)其他厭氧菌的MIC90為0.03 ～16 μg/m L，與氧氟沙星相似或差1 ～2 個(gè)稀釋度，但它們對(duì)厭氧菌的作用均強(qiáng)于環(huán)丙沙星。通過對(duì)沙拉沙星體外抗菌活性的研究，表明沙拉沙星是一個(gè)對(duì)需氧菌、厭氧菌均具有高度活性的強(qiáng)效喹諾酮類藥物。
在沙拉沙星對(duì)鼠的保護(hù)實(shí)驗(yàn)中，皮下注射沙拉沙星0.4～17 .5 mg/ kg 的劑量以及1 .2 ～40 mg/kg 的劑量就能得到有效的保護(hù)作用，比諾氟沙星的保護(hù)率高2～10 倍。桿菌和大腸桿菌引起的腎盂腎炎口服ED50分別為12 .5，58mg/kg ，而諾氟沙星的ED50均超過200 mg/ kg。同時(shí)，沙拉沙星對(duì)大腸桿菌和腸球菌混合感染的腎盂腎炎也有效。
沙拉沙星在對(duì)鼠感染腸炎克雷伯氏桿菌的口服給藥過程中，其療效是諾氟沙星的4～11 倍。沙拉沙星對(duì)治療小鼠全身感染大腸桿菌、金黃色葡球菌、綠膿桿菌的效果比諾氟沙星強(qiáng)5 倍。沙拉沙星對(duì)大腸桿菌、沙門氏菌及綠膿桿菌等病原菌的M IC 和MBC 曲線比較相似，由此可以看出它是一個(gè)良好的殺菌劑。
本品為動(dòng)物專用廣譜抗菌藥物，對(duì)革蘭陰性菌、革蘭陽(yáng)性菌及支原體均具較好抗菌活性，對(duì)大腸桿菌、沙門菌、變形桿菌、志賀菌和巴氏桿菌的MIC≤0.125微克/毫升，對(duì)綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌的MIC≤0.5微克/毫升，支原體的MIC≤2微克/毫升。抗菌活性為諾氟沙星的2～10倍。
沙拉沙星藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)是內(nèi)服和注射后吸收迅速，血中藥物濃度和組織中藥物濃度的峰值均高于對(duì)大多數(shù)致病菌MIC 幾倍、幾十至幾百倍，能在短時(shí)間內(nèi)起殺菌作用；消除半衰期長(zhǎng)，體內(nèi)分布廣泛，表觀分布容積大，口服后生物利用度較高。在狗體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)主要參數(shù)為(劑量為10 μg/ m L)：ClB 0 .25L/ kg·h ，Kel 0 .238 h -1 ，T1/2B4.2h ，口服Cmax3.3 μg/mL。
表明吸收程度較高，半衰期較長(zhǎng)，消除較慢，血漿蛋白結(jié)合率在各種動(dòng)物之間有一定的種間差異，鼠為31%，狗為48%。它們用C14 標(biāo)記的鹽酸沙拉沙星在鼠體內(nèi)進(jìn)行跟蹤實(shí)驗(yàn)，結(jié)果按10 mg/ kg 劑量口服給藥3 h 后，組織血漿藥物濃度比(T/ P)為3∶1 ～9∶1；眼和腦的T/ P 值為0 .5∶1 和0.2∶1 ，說明鹽酸沙拉沙星在鼠體內(nèi)分布極廣泛，組織穿透力極強(qiáng)，宜用于全身及深部組織感染的治療。
Martinsen 等報(bào)道了以10 mg/kg 體重的鹽酸沙拉沙星，分別對(duì)大西洋大馬哈魚進(jìn)行靜脈給藥和口服給藥，結(jié)果靜脈組的藥時(shí)數(shù)據(jù)符合一室開放模型，表觀分布容積為4 .1 L/ kg ，總消除率為0.18 L/(h·kg)，消除半衰期15 .9 h，口服組不同溶劑藥物的最大血藥濃度為0 .7 ～0.8 μg/m L，達(dá)峰時(shí)間為6～24 h。以玉米油為溶劑，可提高血藥濃度。
第二年，又報(bào)道在大西洋大馬哈魚體內(nèi)的不同劑量的多劑量研究。結(jié)果表明其吸收迅速，體內(nèi)分布廣泛。以10 mg/kg 體重劑量拌料口服，連續(xù)10 天，結(jié)果在血漿、肌肉、肝臟的平均最高藥物濃度分別為0.14 ，0 .39 ，0 .88 μg/ g。以20 mg/ kg 體重劑量給藥連續(xù)5 d，在血漿、肌肉、肝臟、皮膚的平均最高藥物濃度分別為0.40 ，0 .61，1 .56，0.49 μg/ g ，各組織的藥物濃度均高于血漿。以10 mg/ kg 體重劑量連續(xù)5 d 對(duì)海峽鲇魚口服給藥，最后一次給藥后3 h 取樣，測(cè)得沙拉沙星的最高血藥濃度肝臟為4.06 μg/ g ，最低濃度鰭為1 .13 μg/ g ，中間濃度為腎臟2 .04 μg/ g ，均超過沙拉沙星對(duì)常見致病菌的最小抑菌濃度幾十倍。
此后在大西洋大馬哈魚體內(nèi)對(duì)鹽酸沙拉沙星、恩諾沙星、萘啶酸、Flumequine 等進(jìn)行單劑量比較動(dòng)力學(xué)研究。在雞體內(nèi)研究口服沙拉沙星(15 mg/kg)的藥動(dòng)學(xué)，Tmax為12 h，Cmax為2 .64 μg/m L，Ka 為0 .23 h -1 ，AUC 為56 .7 μg/ h·mL。藥物在肝、腎、雞肉、皮膚中的峰濃度分別為13 .39(12 h)，5.53(12 h)，1.82(24 h)和0 .78 μg/g(40 h)，7 天后，血漿、雞肉、皮膚中的沙拉沙星的濃度下降到檢測(cè)極限(0.07 μg/g)，但在肝、腎中沙拉沙星則達(dá)14 d。
一種鹽酸沙拉沙星的化學(xué)制備方法，以7-氯-6-氟-1-對(duì)氟苯基-1，4-氧代喹啉-3-羧酸(式Ⅰ)和哌嗪為原料，在溶劑中保溫回流10小時(shí)，反應(yīng)完畢，回收溶劑和哌嗪；加入水，再加入氫氧化鈉溶液調(diào)pH≥13，過濾，濾液中加入鹽，過濾，濾液中加酸調(diào)pH值至7.0~7.3，得沙拉沙星(式Ⅱ)結(jié)晶濕品；再將沙拉沙星(式Ⅱ)濕品投入85%乙醇中，升溫回流，加入試劑鹽酸，調(diào)pH值至2~2.5，冷卻結(jié)晶得鹽酸沙拉沙星(式Ⅲ)。本發(fā)明具有溶劑易回收套，環(huán)境友好、收率比其它專得高3-5個(gè)百分點(diǎn)、成本低10個(gè)百分點(diǎn)左右、純度高等優(yōu)點(diǎn)。
[1] CN201310228072.7沙拉沙星金屬配合物及其制備方法
[2] CN201510840030.8鹽酸沙拉沙星注射液及其制備方法
[3] 新編獸藥實(shí)用手冊(cè)
[4] 獸用喹諾酮類抗菌劑沙拉沙星的研究概況
[5]家禽常用藥物及其合理使用
[6] CN201110176241.8一種鹽酸沙拉沙星的化學(xué)制備方法