99-61-6 / 間硝基苯甲醛的應用及制備

背景及概述^[1][2]

間硝基苯甲醛可用作染料、表面活性劑、醫(yī)藥等有機合成的中間體，其工業(yè)應用廣泛，需求量大。目前，工業(yè)上合成間硝基苯甲醛主要有兩種方法：硝酸鈉法和硝酸法。這兩種方法都是苯甲醛直接硝化，只是硝化試劑不同，前者是硝酸鈉后者是硝酸。在濃硫酸的存在下進行低溫硝化，粗產(chǎn)品用乙醇重結(jié)晶，除去鄰位副產(chǎn)物，其收率在65 %左右。

應用^[2-5]

間硝基苯甲醛用作染料、表面活性劑、醫(yī)藥有機合成的中間體。在制藥工業(yè)中用于碘普酸鈣、碘番酸、膽影脒鈣、硝基芐啶等的生產(chǎn)。其應用舉例如下：

1.制備心血管藥物尼伐地平，包括以下步驟：

(1)3-氨基巴豆酸異丙酯、4，4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯與間硝基苯甲醛三組分在無溶劑或者有機溶劑Ⅰ中環(huán)合，得到中間體化合物Ⅰ；

(2)將化合物Ⅰ溶于有機溶劑Ⅱ中，加入2-6當量的酸，攪拌水解反應1-12h，生成中間體化合物Ⅱ；

(3)將中間體化合物Ⅱ與1.1-1.3當量的鹽酸羥胺和1.4-1.6當量的堿溶于有機溶劑Ⅲ中，反應2.5-4h，加入水攪拌，過濾，得到中間體化合物Ⅲ；

(4)化合物Ⅲ在堿性環(huán)境下脫水得到尼伐地平Ⅳ。

2.制備間氨基苯乙炔。

制備方法為將丙酮基膦酸二甲酯和對甲基苯磺酰疊氮在強堿性條件下反應得到(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯；然后將(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯和間硝基苯甲醛在堿性催化劑條件下反應得到間硝基苯乙炔；最后將間硝基苯乙炔經(jīng)過還原得到間氨基苯乙炔。

使用市場易得的原料間硝基苯甲醛，這樣就避免了使用價格昂貴的原料間碘代硝基苯、間溴代硝基苯或間硝基苯乙炔，降低了生產(chǎn)成本。操作簡單，不需要高壓設(shè)備，不需要真空精餾，設(shè)備要求簡單，節(jié)約成本，環(huán)境污染小，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

3.制備尼群地平，包括以下步驟：

S1氨化反應：液氨與乙酰乙酸甲酯反映生成的β-氨基巴豆酸甲酯；

S2縮合反應：將間硝基苯甲醛與乙酰乙酸乙酯在催化劑哌啶和冰乙酸的作用下進行縮合反應得到純的2-(3-硝基亞芐基)-乙酰乙酸乙酯；

S3關(guān)環(huán)反應：將β-氨基巴豆酸甲酯與2-(3-硝基亞芐基)-乙酰乙酸乙酯在催化劑二異丙基乙胺/冰乙酸的作用下進行Michael反應，繼而發(fā)生分子內(nèi)環(huán)合得到尼群地平；

S4精制，以間-硝基苯甲醛(SM1)、乙酰乙酸乙酯(SM2)及乙酰乙酸甲酯(SM3)為起始原料制備，加熱關(guān)環(huán)，共三步反應得到合格產(chǎn)品尼群地平，不含特殊的反應條件。

制備 ^[1-2]

方法1：以苯甲醛為原料，與異丙基胺反應生成中間體苯甲醛縮亞胺，再用混酸硝化，然后水解，得到目標產(chǎn)物間硝基苯甲醛：

具體步驟如下：

1）苯甲醛縮亞胺中間體的制備：在裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的250 mL四頸磨口圓燒瓶中，加入46.6 g(0.44 mo l)苯甲醛，開始攪拌，升溫，30 ℃時，將26.0 g(0.44 mol)的異丙基胺用滴液漏斗慢慢滴加到苯甲醛中，1.0 h 左右滴加完，保溫攪拌2.0 h 左右，反應完全.用分液漏斗分去下部水層，有機層即苯甲醛縮亞胺中間體，備用。

2）硝化：在帶有攪拌器、溫度計、2 支滴液漏斗的250mL 的四口圓底燒瓶中，加入308.0 g(3.08 mol) 濃硫酸，開始攪拌，用冰浴將溫度降至10 ℃。將苯甲醛縮亞胺64.7 g(0.44 mol)和發(fā)煙硝酸38.8 g(0.53mol)慢慢滴加到濃硫酸中，1.5 h 左右同時滴加完畢，在10 ～ 15 ℃溫度下保溫反應2.0 h ，硝化反應基本完全。

3）水解：在裝有攪拌器的2000 mL 單頸磨口燒瓶中加入1 000 g 碎冰，然后將硝化反應完全的溶液倒入碎冰中，攪拌2.5 h，析出淡黃色固體.過濾后用冰水洗滌數(shù)次，然后用石油醚洗滌，真空干燥得間硝基苯甲醛58.7 g，總收率88.4 %，熔點56 ～ 58 ℃，氣相色譜檢測質(zhì)量分數(shù)為99.1 %.

方法2：以間硝基甲苯為原料，以AIBN (偶氮二異丁腈) 為催化劑合成間硝基苯甲醛。在n (間硝基甲苯) ∶n(氯溴酸) ∶n (雙氧水)=1 ∶3 ∶3，溴化溫度65～75℃，溴化時間8～9 h，氧化水解間在8 h 的優(yōu)化條件下，產(chǎn)品收率30.4%，:純度99.2%。

步驟1：間硝基溴芐的制備(溴化反應)

在裝有回流冷凝管、溫度計、磁力攪拌的250 mL的四口圓底燒瓶中依次加入13.2 mL ( 0.1 mol) 的間硝基甲苯、氫溴酸( 0.3 mol，40%，m/m) 、四氯化碳60 mL，升溫至40℃，加入適量催化劑偶氮二異丁腈(AIBN)，溫度升至55℃時，用滴液漏斗緩慢滴加雙氧水( 0.3 mol) ，2～3 h 滴加完畢。其間保持最高溫度t≤65℃ ( 當溫度開始下降時補加雙氧水) 。用分液漏斗分去水層，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去四氯化碳，得溴代產(chǎn)物。

步驟2：水解氧化

把溴代物放入四口燒瓶中開動磁力攪拌并油浴加熱到100℃，加入預先配置好的30%的碳酸鈉溶液，滴加二甲亞砜( DMSO) 15 mL，滴加完畢保溫反應8 h。停止反應，冷卻析出晶體，抽濾得干燥的粗品。將粗品用乙醚溶解，弱酸洗滌至pH=7 左右，再水洗一次，得淡黃色液體，無水硫酸鎂干燥2 h，減壓蒸除溶劑，室溫真空干燥得黃色固體，將黃色的間硝基苯甲醛經(jīng)水蒸氣蒸餾可得到白色的純品。

主要參考資料

[1] 間硝基苯甲醛合成新工藝的研究

[2] 間硝基苯甲醛的合成工藝研究

[3] CN201310243479.7一種心血管藥物尼伐地平的制備方法

[4] CN201710140835.0一種間氨基苯乙炔的合成方法

[5] CN201811330615.5一種基于三步法制備尼群地平的合成工藝