99522-79-9 / 普拉地平的制備方法

背景及概述^[1-2]

鈣拮抗劑廣泛用于治療心絞痛、系統性高血壓和其他心血管疾病。1，4二氫吡啶類(DHP)鈣拮抗劑與心肌和平滑肌中的特異性受體相結合，從而抑制當這些肌肉受到刺激而收縮時細胞外鈣的內流。DHP的原形藥硝苯地平只具有短作用的心血管效應，以后又出現了一些長作用的抗高血壓療效的第二、第三代DHP類藥物。普拉地平(pranidipine)是具有極長作用的DHP，它與硝苯地平的區別在于起效慢但作用時間長，并推測它與心血管系統受體的結合特性也與硝苯地平明顯不同。普拉地平（Pranidipine，1），化學名為2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯肉桂醇酯，臨床用于治療高血壓，普拉地平具有鈣通道拮抗作用，能緩解抑制鈣通道，阻滯鈣離子內流，并能抑制細胞內鈣離子的釋放，是一種新型、長效的二氫吡啶類鈣拮抗藥，具有獨特的藥理、藥效優勢。自上世紀90年代，國內外對其合成法進行了較多研究，已有不少新合成路線和改進方法的報道。目前動物實驗表明，與硝苯地平、尼卡地平、尼群地平等鈣拮抗藥相比，普拉地平具有更強點抗高血壓活性，降壓作用更持久平緩，一日只需服藥一次，患者耐受性好，是一種很具潛力的抗高血壓藥物。

活性研究^[2]

實驗中使14～16周的自發性高血壓雄性大鼠(SHR)先禁食18h，然后口服溶于含聚乙二醇400國外醫學藥學分冊2000年6月第27卷第3期·185·DOI：10.13220/j.cnki.jipr.2000.03.033的普拉地平(1和3mg·kg-1)或鹽酸硝苯吡啶(10mg·kg-1)的水溶液中；對照組只口服載體。服藥后1～24h分批于輕度乙醚麻醉下從降主動脈放血活殺，取心肌與腦組織制成勻漿，使之與不同濃度的(+)-〔5-甲基-3H〕PN200-110〔異丙基4-(2，1，3-苯并二口惡唑基-4)-1，4-二氫-5-甲酯基-2，6-二甲基-3-吡啶羧酸鹽，簡稱為PN〕在25℃共同溫育60min。離體實驗的測定結果顯示，口服兩種劑量(1，3mg·kg-1)普拉地平后1，3和6h，心肌中PN結合位點數(Bmax)比對照組顯著減少26%～67%，而表觀解離常數(Kd)增高2～4倍；大腦皮層中PN的Bmax減少16%～36%。經測定血漿中普拉地平濃度后表明，心肌中DHP受體位點被普拉地平占據的程度與血漿普拉地平濃度(峰值在1和3h)有良好相關性。另一方面，口服硝苯地平使心肌和腦中PN的Kd值于服藥后1h都顯著增高(2～3倍)。在體內實驗中，給SHR口服3mg·kg-1普拉地平或10mg·kg-1硝苯地平后1，6，12和24h后分別于股動脈內注射555kBq的PN(66.0ng)，10min后從降主動脈取血并取出心肌、主動脈和腦制成勻漿，用以測定受體被占據的狀況。結果顯示，口服3mg·kg-1普拉地平后1，3和12h主動脈勻漿的顆粒性部分中特異性PNBmax明顯減少59%～78%；心肌中于1和3h減少46%～48%；大腦皮層中PNBmax于口服后3h明顯減少34%。與普拉地平的測定結果相反，口服硝苯地平后1和3h主動脈、心肌和大腦皮層中PNBmax的減少程度都是相似的(71%～84%)。結果表明，普拉地平與SHR的血管受體解離的速度顯著慢于和心肌受體解離的速度，并在很大程度上依賴于它的血漿濃度，這可能就是導致普拉地平的降血壓作用療效高而持久的主要機理。

制備^[1，3]

方法1：以間硝基苯甲醛，3-氨基巴豆酸甲酯和乙酰乙酸肉桂酯為原料，經閉環反應制備普拉地平。

在N2保護下，將間硝基苯甲醛（20g，0.13mol），3-氨基巴豆酸甲酯（18.3g，0.16mol），乙酰乙酸肉桂酯（34.7g，0.16mol）加入異丙醇（200mL）中，攪拌30min，加熱至T=70℃，反應12h，TLC（乙酸乙酯∶石油醚=1：2）監控至原料反應完畢，降至室溫，減壓濃縮至干，加入100mL石油醚打漿1h，抽濾，100mL無水甲醇重結晶，得黃色結晶普拉地平（50.4g，產率85.1%），mp：142～144℃（文獻[3]mp：144.5～144.5℃）。1H-NMR（CDCl3）：δ=2.26（s，3H，CH3），2.30（s，3H，CH3），3.59（s，3H，OCH3），4.66（m，2H，CO2CH2C=），5.12（s，1H，CH），6.08（s，1H，NH），6.15～6.25（2t，1H，CH=CPh），6.50～6.55（d，1H，C=CHPh，trans），7.20～8.11（m，9H，C6H4，C6H5），MS：m/z448(M+H)+。

方法2：以雙乙烯酮為原料，經與肉桂醇酯化制備乙酰乙酸肉桂醇酯(4)，化合物4的氨化產物3-氨基-2-丁烯酸肉桂醇酯(5)和乙酰乙酸甲酯與3-硝基苯甲醛縮合生成的2-(3-硝基亞芐基)乙酰乙酸甲酯(6)發生Hantzsch環化合成化合物1：

雙乙烯酮酯化法制備乙酰乙酸肉桂醇酯(4)：在裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝管的三頸燒瓶中加入134g(1mol)肉桂醇和1mL乙胺，加熱，升溫至90～100℃，滴加1mol雙乙烯酮，滴畢，保溫反應3h。減壓蒸餾，收集155～160℃/1999.5Pa餾分，得209.4g化合物4，產率95.6%。

3-氨基-2-丁烯酸肉桂醇酯(5)的合成：在裝有電動攪拌器、溫度計的四頸燒瓶中加入43.6g(0.2mol)化合物4，于5℃以下攪拌通氨氣，控制內溫不超過10℃，反應6h，加入無水乙醇至攪拌溶解，冰箱中冷卻析晶，濾餅真空干燥，得淡黃色針狀晶體36.5g化合物5，產率84%，mp34～36℃。1HNMR，δ：1.64(s，3H，CH3)，4.56(s，1H，CCHCO2)，4.74(d，2H，CH2)，6.09～6.48(2t，1H，CHCPh)，6.54～6.74(d，1H，CCHPh)，7.16～7.42(m，5H，C6H5)。

2-(3-硝基亞芐基)乙酰乙酸甲酯(6)的合成：在裝有電動攪拌器的250mL反應瓶中加入58g(0.5mol)乙酰乙酸甲酯，75.5g(0.5mol)3-硝基苯甲醛，攪拌，冰鹽浴冷卻下，緩慢加入6mL冰醋酸、4mL六氫吡啶，于室溫攪拌反應，很快有晶體析出，1h后，反應物完全固化，停止反應，放置過夜。過濾，無水乙醇洗滌，得黃白色粉末118g化合物6，產率95%，mp156～158℃。MS(m/z)：249(M+)，232，218，166，155，101，89，75，59，43(basepeak)。

普拉地平(1)的合成：在裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝管的三頸燒瓶中加入43.4g(0.2mol)化合物5、49.8g(0.2mol)化合物6和150mL乙醇，攪拌回流3h，TLC檢測反應完全[展開劑：V(甲苯)∶V(乙酸乙酯)=10∶1]，蒸除乙醇，乙酸乙酯溶解殘渣，加入石油醚，有晶體析出，過濾得粗品，干燥得77.1g化合物1，產率86%，粗品用甲醇重結晶，mp142～144℃(文獻143.5～144.5℃)。

主要參考資料

[1] 普拉地平的工藝改進

[2] 強力、長效二氫吡啶類鈣拮抗劑普拉地平

[3] 鈣拮抗劑普拉地平合成的改進